對(duì)于ER+/HER2-的早期乳腺癌患者，多基因檢測(cè)可以幫助我們明確患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而指導(dǎo)輔助治療決策。其中，21基因檢測(cè)是最常用的多基因檢測(cè)之一。近期一項(xiàng)發(fā)表在《TheOncologist》的小樣本量前瞻性研究，評(píng)估了21基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐中患者輔助治療決策的影響。

背景

內(nèi)分泌治療是ER+/HER2-早期乳腺癌輔助治療的基石，僅有一小部分患者可以從輔助化療中獲益。目前，對(duì)于輔助化療能否給患者帶來(lái)獲益，并沒有明確的預(yù)測(cè)指標(biāo)，臨床上只是根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)推薦其是否接受輔助化療。根據(jù)EBCTCG的薈萃分析結(jié)果顯示，在總體人群中，輔助化療可以降低30%的級(jí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。如果能夠精準(zhǔn)的預(yù)估患者單純接受內(nèi)分泌治療后的絕對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，就可以推算出加用輔助化療可能的獲益大小。

臨床上，主要根據(jù)臨床病理特征來(lái)預(yù)估患者的預(yù)后，多基因檢測(cè)可以用于指導(dǎo)臨床輔助治療決策。21基因檢測(cè)是一個(gè)多基因的預(yù)測(cè)指標(biāo)，既往的研究證實(shí)，在ER+/HER2-的早期乳腺癌中，21基因檢測(cè)可以提供獨(dú)立于臨床病理特征的預(yù)后信息。TAILORx研究顯示，ER+/HER2-，淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌，如果21基因檢測(cè)的RS<11，患者僅接受輔助內(nèi)分泌治療的5年復(fù)發(fā)率也很低（復(fù)發(fā)率0.7%）。PlanB研究報(bào)道了相似的結(jié)果，在348例HR+/HER2-，N0-1的早期乳腺癌患者，RS?11的患者接受單純輔助內(nèi)分泌治療，3年的DFS率為98.4%。此外，大量來(lái)自真實(shí)世界的研究報(bào)道，也進(jìn)一步證實(shí)了RS評(píng)分在指導(dǎo)臨床決策中的意義。

目前，大多數(shù)的國(guó)際指南已經(jīng)推薦采用21基因檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)輔助治療決策。然而，在很多國(guó)家，21基因檢測(cè)還沒有被醫(yī)保覆蓋。因此，在各個(gè)地區(qū)開展相應(yīng)的研究，明確21基因檢測(cè)對(duì)臨床決策的影響，將有助于強(qiáng)調(diào)這一多基因檢測(cè)的重要性，引起衛(wèi)生監(jiān)管部門的重視。TheBreastDXItaly是一項(xiàng)前瞻性的研究，旨在意大利早期乳腺癌患者中，評(píng)估21基因檢測(cè)對(duì)患者治療決策的影響。

方法

TheBreastDXItaly是一項(xiàng)在意大利威尼托地區(qū)多個(gè)腫瘤中心進(jìn)行的前瞻性決策影響研究。9個(gè)癌癥中心參與了這一研究，2個(gè)為大型的學(xué)術(shù)癌癥中心，7個(gè)社區(qū)醫(yī)院。主要研究目的在于評(píng)估RS檢測(cè)對(duì)ER+/HER2-，N0-N1，根據(jù)臨床病理特征定義為中等風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者輔助治療決策的影響。次要終點(diǎn)包括：1.臨床上ER+/HER2-，N0-N1的早期乳腺癌，臨床醫(yī)生考慮進(jìn)行RS檢測(cè)的比例；2.在明確RS檢測(cè)結(jié)果后，醫(yī)生治療治療推薦時(shí)的信心。

研究入組流程圖如下圖1，前瞻性篩查ER+/HER2-，T1-3的早期乳腺癌患者，要求腋窩陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目不超過(guò)3個(gè)。在基線時(shí)，詢問(wèn)醫(yī)生是否認(rèn)為RS檢測(cè)對(duì)患者的臨床決策有幫助。根據(jù)St.Gallen共識(shí)來(lái)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)：低危（至少滿足以下特征中的4個(gè)：1級(jí)，pT1a-pT1b，Ki67<15%，N0，ER>80%）；高危（至少滿足以下特征中的4個(gè)：3級(jí)，pT2或以上，Ki67>30%，N1，ER<30%）；中危（不屬于低危或高?；颊撸Ｖ挥兄形；颊卟欧线M(jìn)行RS檢測(cè)，詢問(wèn)患者是否愿意接受檢測(cè)，并簽署知情同意書，同時(shí)收集以下信息：在RS檢測(cè)前，醫(yī)生關(guān)于輔助治療的推薦；RS檢測(cè)后，醫(yī)生關(guān)于輔助治療的推薦；患者最終接受的輔助治療。最后一項(xiàng)問(wèn)卷將會(huì)詢問(wèn)臨床醫(yī)生，在RS檢測(cè)后，制定治療決策時(shí)的信息以及他們最后對(duì)RS檢測(cè)的價(jià)值評(píng)估。

結(jié)果

研究連續(xù)前瞻性的篩查了361例ER+/HER2-的早期乳腺癌患者。臨床醫(yī)生觀點(diǎn)調(diào)查顯示，所有入組的患者中，64%（231例）需要進(jìn)行RS檢測(cè)來(lái)幫助制定輔助治療方案。影響是否進(jìn)行RS檢測(cè)的因素包括N1，2-3級(jí)而非1級(jí)，小葉癌，大腫瘤，ER低表達(dá)，PR低表達(dá)和Ki67高。根據(jù)既定的標(biāo)準(zhǔn)，361例患者中，289例子屬于“中危”人群，可以進(jìn)行RS檢測(cè)。其中250例患者簽署了知情同意書，并進(jìn)行RS檢測(cè)。在這250例患者中，85.2%的患者，醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)該進(jìn)行RS檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)輔助治療決策（如圖1）。

RS檢測(cè)結(jié)果：

總體而言，中位RS評(píng)分為16，根據(jù)RS評(píng)分分為低（<18），中等（18-30）和高風(fēng)險(xiǎn)組（>30）的患者分別有152例（60.8%），81例（32.4%）和17例（6.8%）。根據(jù)TAILORx分類，患者的分布特征如下：低（<11；n=53，21.2%）；中等（11-25；n=155，62%）；高風(fēng)險(xiǎn)組（>25；n=42，16.8%）。如下圖2所示，不同組織學(xué)類型，PR狀態(tài)和Ki67指數(shù)的患者，RS評(píng)分差別較大。

RS檢測(cè)前的治療推薦：

在總體人群中，RS檢測(cè)前，臨床醫(yī)生推薦單純接受輔助內(nèi)分泌治療的患者130例（52%），接受輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療的患者120例（48%）。N1的患者相比N0的患者，更高比例會(huì)推薦接受輔助化療，分布為57%和39%，P=0.0035。其他與推薦接受輔助化療相關(guān)的因素包括：年輕，絕經(jīng)前，更高的組織學(xué)分級(jí)，大腫瘤，Ki67指數(shù)高。

RS檢查后治療決策的變化：

在明確RS結(jié)果后，總體人群中，共16%（n=40）的患者，醫(yī)生的治療推薦發(fā)生了變化。40例患者中，30例（n=75%）由之前推薦的輔助內(nèi)分泌+化療改為單純內(nèi)分泌治療。如下圖3A所示，120例最初推薦接受輔助內(nèi)分泌+化療的患者，在進(jìn)行RS檢測(cè)后，25%的患者只需要接受單純內(nèi)分泌治療?？傮w而言，在進(jìn)行RS檢測(cè)后，需要接受內(nèi)分泌+化療的患者比例降低了，從48%降至40%（P<0.0016）。

研究者還進(jìn)一步分析了不同淋巴結(jié)狀態(tài)和癌癥治療中心的患者，RS檢測(cè)前后治療決策的變化，如上圖3B和3C。如3B所示，治療決策的變化在N1的患者中更為常見（相比N0，分別為20%vs12%，P=0.095）。在每組患者中，最常見的改變?yōu)閺耐扑]接受內(nèi)分泌治療+化療到單純接受內(nèi)分泌治療，其中N1的患者，需要接受內(nèi)分泌+化療的患者比例從最初的54%減少至44%（P=0.001）。

RS檢測(cè)后，臨床醫(yī)生對(duì)治療決策的信心：在進(jìn)行了RS檢測(cè)后，87%的患者，臨床醫(yī)生對(duì)其治療決策有信心。他們認(rèn)為RS檢測(cè)的結(jié)果，對(duì)63%的患者治療決策提供額外信息，影響了36%的患者治療決策。

結(jié)論

目前，臨床上接受單純內(nèi)分泌治療的早期乳腺癌患者比例已經(jīng)較高，但接受RS檢查后，還有一部分患者可以規(guī)避化療，尤其是N1的患者。后續(xù)，還需要進(jìn)行更多的研究，進(jìn)一步探索RS檢測(cè)在臨床實(shí)踐中的合理應(yīng)用。