腫瘤發(fā)生和發(fā)展受癌基因驅(qū)動。在眾多癌基因中，RAS基因家族在人類腫瘤中突變概率最高，被視為癌基因領(lǐng)域中的'珠穆朗瑪峰'。RAS突變腫瘤占人類所有惡性腫瘤的三分之一，其中KRAS作為RAS基因家族中的主要亞型，促發(fā)人類多種致死性腫瘤，如肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌。然而，由于KRAS信號通路調(diào)控的復雜性以及KRAS突變腫瘤對臨床藥物的抵抗性，使得目前臨床上仍無治療KRAS突變腫瘤的有效藥物和方法。

針對95%的發(fā)生KRAS突變的胰腺癌和高達30%的發(fā)生KRAS突變的非小細胞肺癌，當前尚無有效的治療方法。一直以來，科研工作者都致力于找到藥物能抑制KRAS本身或KRAS信號通路中的關(guān)鍵分子。

1.CancerDiscov：重大突破！Galectin-3抑制劑有望治療對KRAS上癮的癌癥

殺傷性T細胞包圍著癌細胞，圖片來自NIH。

在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員報道大約一半的起源自KRAS突變的肺癌和胰腺癌在疾病進展期間對這個基因上癮。通過理解導致這些癌癥繼續(xù)依賴于KRAS才能存活的機制，他們能夠鑒定出一種能夠靶向它的藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月11日在線發(fā)表在CancerDiscovery期刊上，論文標題為“Galectin-3,adruggablevulnerabilityforKRAS-addictedcancers”。

針對95%的發(fā)生KRAS突變的胰腺癌和高達30%的發(fā)生KRAS突變的非小細胞肺癌，當前尚無有效的治療方法。這些研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白Galectin-3結(jié)合到細胞表面受體整合素avb3上，會增強KRAS突變體帶來的優(yōu)勢，從而產(chǎn)生一種獨特的弱點，讓現(xiàn)有的藥物去靶向。

Cheresh團隊發(fā)現(xiàn)一種被稱作GCS-100的Galectin-3抑制劑在體外能夠殺死對KRAS上癮的癌細胞，并且在模式小鼠體內(nèi)能夠阻止對KRAS上癮的腫瘤進展。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)僅當腫瘤表達整合素αvb3時，它才對這種藥物作出反應。

2.Nature：重大突破！利用靶向KRAS突變基因的外泌體治療胰腺癌

外泌體（exosome）是所有細胞釋放出的病毒大小的顆粒。它們天然地存在于血液中。根據(jù)來自美國德州大學MD安德森癌癥中心的一項新的研究，對外泌體進行基因操縱可能提供一種新的胰腺癌治療方法。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“ExosomesfacilitatetherapeutictargetingofoncogenicKRASinpancreaticcancer”。論文通信作者為德州大學MD安德森癌癥中心癌癥生物學系研究員RaghuKalluri博士。

在這項新的研究中，經(jīng)過基因修飾的外泌體（被稱作iExosome）能夠運送特異性地靶向KRAS突變基因的小RNA分子，從而導致胰腺癌模式小鼠病情緩解，增加它們的總存活率。這些研究人員采用了一種被稱作RNA干擾（RNAi）的靶向方法：利用這些天然的納米顆粒（即外泌體）運送小干擾RNA（siRNA）或短發(fā)夾RNA（shRNA）分子來靶向胰腺癌細胞中的KRAS突變基因，從而影響多種胰腺癌模型的腫瘤負荷和存活。他們證實外泌體能夠作為一種高效的RNAi載體發(fā)揮作用，這是因為這些納米大小的囊泡（即外泌體）輕松地在體內(nèi)遷移和進入靶細胞（包括癌細胞）中。

作為一種分子通斷開關(guān)的KRAS發(fā)生突變時會處于“開啟”狀態(tài)。在80%～95%的胰腺導管腺癌（PDAC）當中，這個基因發(fā)生突變，這也是這種癌癥中最為常見的突變。這些研究人員證實iExosome能夠運送特異性地靶向KRAS的siRNA和shRNA分子，并且比他們的合成對應物脂質(zhì)體（liposome）更加高效。脂質(zhì)體不具有外泌體表現(xiàn)出的天然復雜性和優(yōu)勢。

德州大學MD安德森癌癥中心癌癥生物學助理教授ValerieLeBleu博士說，“我們的研究提示著與脂質(zhì)體相比，外泌體表現(xiàn)出運送siRNA分子和抑制侵襲性胰腺瘤生長的優(yōu)異能力。我們也證實外泌體表面上的CD47存在允許它們躲避來自循環(huán)單核細胞的吞噬作用。”

這些研究人員也證實一種被稱作巨胞飲（macropinocytosis）的細胞過程促進發(fā)生KRAS基因突變的癌細胞攝取外泌體。巨胞飲參與細胞清除營養(yǎng)物和囊泡。

Kamerkar說，“與之前的發(fā)現(xiàn)相一致的，由于增加的巨胞飲過程，達到胰腺的外泌體數(shù)量增加可能為外泌體進入KRAS相關(guān)的癌細胞提供進一步的優(yōu)勢。盡管胰腺瘤存在致密的基質(zhì)，我們的結(jié)果也支持癌細胞高效地攝取iExosome。還需開展進一步的研究以便更好地理解通過巨胞飲進入細胞中的外泌體是否具有其他的可能增強它們的抗腫瘤能力的特征。”

3.NatCommun：新研究發(fā)現(xiàn)一個治療KRAS突變腫瘤的潛在靶點

西班牙納瓦拉大學的研究人員發(fā)現(xiàn)一個重要基因FOSL1會參與肺癌和胰腺癌的發(fā)育。這項工作還有美國、英國、德國和丹麥等國家的研究人員參與，最近發(fā)表在國際學術(shù)期刊NatueCommunications上。

在這項研究中，研究人員利用一種生物信息學方法分析了不同癌癥類型的病人樣本，發(fā)現(xiàn)了8個受KRAS癌基因調(diào)控的基因。他們從這8個基因中選擇了FOSL1進行重點研究，因為他們發(fā)現(xiàn)在肺癌和胰腺癌病人中，該基因發(fā)生突變的病人其生存情況最差，最重要的是抑制FOSL1可以導致肺部和胰腺腫瘤的尺寸大大減小。因此這些結(jié)果表明該基因有望成為新的治療靶點。

研究人員還發(fā)現(xiàn)FOSL1會影響另外一個基因AUKRA，之前認為該基因的調(diào)控不依賴KRAS癌基因。他們還在研究中檢測了聯(lián)合使用AURKA靶向藥物和MEK靶向藥物的作用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種組合可以有效清除腫瘤細胞。“事實上這種聯(lián)合策略可以促進KRAS突變腫瘤的萎縮，這兩種藥物目前都已經(jīng)應用于臨床，對于病人來說這是一個非常好的消息，意味著他們或許可以在相對較短的時間內(nèi)用上這種新的治療策略。”文章作者Dr.Vicent這樣表示。

4.Cell：揭示KRAS突變促進癌細胞抵抗治療機制

根據(jù)一項新的研究，促進一種致命性癌細胞侵襲性生長的信號同樣也觸發(fā)讓它很難殺死的應對機制。當遭受應激時，這種癌細胞將它的遺傳信息包裹在應激顆粒中，從而降低化療效果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標題為“MutantKRASEnhancesTumorCellFitnessbyUpregulatingStressGranules”。

在來自美國紐約大學朗格尼醫(yī)學中心和托馬斯杰斐遜大學的兩名研究人員的領(lǐng)導下，這項研究以基因KRAS為中心，當這個基因發(fā)生變化或突變時，它會觸發(fā)90%的胰腺癌、很多肺癌和結(jié)直腸癌中的異常生長。研究人員說，作為過度活躍的KRAS的第二個后果，攜帶這種突變的細胞形成更多的應激顆粒。

在實驗中，研究人員證實當遭受化療或奧沙利鉑---一種破壞癌細胞DNA的化療藥物---治療時，攜帶KRAS突變的細胞制造的應激顆粒數(shù)量比不攜帶這種突變的細胞多6倍。他們也能夠捕獲從人胰腺瘤切除的癌細胞中的應激顆粒的首批圖片，并且對這些應激顆粒進行計數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯著增加。

這項研究進一步發(fā)現(xiàn)在遭受應激下，攜帶KRAS突變的癌細胞通過更多地產(chǎn)生一種被稱作15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2（15-deoxy-delta12,14prostaglandinJ2,15-d-PGJ2）的激素樣分子而增加應激顆粒的形成。重要地，15-d-PGJ2水平增加會觸發(fā)更多的應激顆粒形成，而且不僅是在發(fā)生KRAS突變的細胞中，而且也是在未發(fā)生這種突變的周圍細胞中（增加13倍），隨后這些細胞對奧沙利鉑產(chǎn)生更強的抵抗性。這是因為15-d-PGJ2是細胞分泌出的一種信號分子。

5.CellRep：科學家找到靶向KRAS途徑治療肺癌的新靶點

美國西南醫(yī)學中心的研究人員最近發(fā)現(xiàn)了一條通過靶向KRAS基因治療肺癌的新途徑。KRAS基因是人類癌癥中最常見的突變基因之一，也是很難成功進行靶向治療的一個基因。

在該研究中研究人員對肺癌中的KRAS進行了研究，發(fā)現(xiàn)ACSL3介導的KRAS活性對于肺癌細胞存活至關(guān)重要，抑制ACSL3就會引起肺癌細胞死亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)ACSL3的酶活性是突變的KRAS基因促進肺癌形成所需要的一個重要條件，進一步研究表明ACSL3的催化底物——脂肪酸在肺癌中扮演重要角色。

6.Nature子刊：邦耀生物團隊發(fā)現(xiàn)有效治療KRAS突變腫瘤的新策略

2016年5月19日，華東師范大學生命科學學院院長、邦耀生物首席科學家、上海市調(diào)控生物學重點實驗室主任劉明耀教授及團隊成員逄秀鳳副研究員的課題組在國際知名學術(shù)期刊Nature子刊《自然通訊》（NatureCommunications，IF=11.329）上發(fā)表了題為'SuppressionofKRas-mutantcancerthroughthecombinedinhibitionofKRASwithPLK1andROCK'的文章，該研究成果揭示了KRAS突變腫瘤的分子特性以及有效治療KRAS突變腫瘤的臨床新策略。

針對KRAS突變腫瘤的危害性和臨床治療迫切性，近年劉明耀教授的研究團隊和邦耀生物實驗室共同建立了基于小分子化合物的'協(xié)同致死化學篩選'體系，開展規(guī)模性小分子化合物、臨床藥物及藥物組合篩選。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合臨床PLK1激酶抑制劑和ROCK激酶抑制劑可特異性激活KRAS突變細胞中p21的抑癌功能，促發(fā)有絲分裂壓力，從而有效并特異性地抑制KRAS突變細胞生長。本研究系統(tǒng)證實了KRAS突變腫瘤對有絲分裂壓力的敏感性，首次揭示了KRAS基因與CDKN1A基因（編碼p21蛋白）二者之間的依賴性關(guān)系，研究成果為KRAS突變腫瘤的治療提供了新的靶向及有效的臨床治療策略。

7.CellRep：KRAS可以被“沉默”

最近在CellReports上發(fā)表的一篇文章，作者SunitaShankar等人認為KRAS可能還存在其它我們未知的促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展的功能。通過對KRAS和其它蛋白的相互作用的研究，以及探索其具體功能研究，將幫助我們找到新的藥物靶點，作為癌癥藥物治療上的新突破口。

科研人員首先通過免疫共沉淀技術(shù)和質(zhì)譜分析方法，篩選了細胞內(nèi)與RAS相互作用的蛋白。其中，他們發(fā)現(xiàn)了一個非常有趣的蛋白，叫Argonaute2（AGO2）。這個蛋白在RNA介導的基因沉默中起著重要的作用。

然后，他們發(fā)現(xiàn)RAS和AGO2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上共定位（相互作用）。AGO2通過其N端結(jié)構(gòu)域與RAS相互結(jié)合，并且它們之間的結(jié)合會影響各自的生物學功能活性。另外，他們還發(fā)現(xiàn)KRAS的Y65氨基酸對KRAS和AGO2的相互作用非常重要。接著，科研人員發(fā)現(xiàn)AGO2對突變KRAS依賴的癌細胞增殖是必要的。值得注意的是，在體外細胞實驗中，他們發(fā)現(xiàn)了AGO2似乎促進了KRAS對細胞促癌轉(zhuǎn)變。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，突變KRAS和AGO2相互作用會讓突變KRAS的細胞表現(xiàn)出更強的促癌效果。

8.NatRevCancer：給KRAS-G12C一個'剎車'

在人類癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右。在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變，KRAS是首批被發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一，但幾十年來研究人員試圖找到能靶向它的藥物。因為這個酶在結(jié)構(gòu)上缺乏讓小分子或藥物結(jié)合的靶點，一直以來在尋找專一靶向?qū)@個小GTP酶的藥物沒有任何突破。所以KRAS被廣泛認為是一個不能成藥的蛋白。而最近關(guān)于靶向KRAS-G12C的抑制劑研究就有兩篇文章分別在CancerDiscovery和Science上發(fā)表。其中前兩篇文章通過實驗發(fā)現(xiàn)并證明了一種只特異性針對KRAS-G12C突變體功能的抑制劑（ARS-853）。

CancerDiscovery文章設(shè)計出一個新型強效抑制劑ARS-853，特異靶向KRAS-G12C的結(jié)合口袋與交換口袋，從而抑制住KRAS-G12C的生物活性，抑制住其促腫瘤的能力。通過質(zhì)譜分析手段檢測了KRAS-G12C的生物活性，接下來通過高分辨率晶體結(jié)構(gòu)分析了ARS-853與KRAS-G12C的結(jié)合能力。

接下來，這篇CancerDiscovery和Science文章都發(fā)現(xiàn)在多個KRAS-G12C表達的肺癌細胞內(nèi)，使用ARS-853能顯著降低GTP結(jié)合的KRAS水平，還降低了KRAS的磷酸化水平以及抑制KRAS與下游信號分子的相互作用。這兩項研究都證明了ARS-853誘導癌細胞凋亡，CancerDiscovery還報道了2D和3D培養(yǎng)下抑制腫瘤細胞生長。另外，這兩篇文章都發(fā)現(xiàn)ARS-853能抑制腫瘤細胞增殖，并通過外源表達KRAS-G12C能恢復細胞生長于與增殖，進一步證明了ARS-853對KRAS-G12C的特異性。

9.EMBOMolMed：KRAS基因突變點亮或可篩查子宮內(nèi)膜異位癥

耶魯大學醫(yī)學院的研究人員第一次描述了影響數(shù)百萬被慢性骨盆痛和不育癥所標志的婦女的子宮內(nèi)膜異位癥遺傳基礎(chǔ)。研究人員的這個新基因突變發(fā)現(xiàn)為新篩查方法提供了希望。

發(fā)表在2月3日版的在線刊EMBOMolecularMedicine的研究探討了位于KRAS基因上的遺傳性突變，該突變導致異常子宮內(nèi)膜生長和子宮內(nèi)膜風險。在子宮內(nèi)膜異位癥中，子宮組織生長在機體其他部分，如腹腔、卵巢、陰道和子宮頸。這種情況通常是遺傳性的，在5-15%的育齡婦女中發(fā)現(xiàn)，影響著全世界多于7000萬婦女。

在通訊作者HughS.Taylor博士、產(chǎn)科婦科和生殖科學系的生殖內(nèi)分泌學與不育癥分部的教授與主管的領(lǐng)導下，作者們研究了132名子宮內(nèi)膜異位癥患者，評估了他們在負責調(diào)控的KRAS基因區(qū)域內(nèi)的新鑒定突變。以前，這種突變與增加的肺癌及卵巢癌風險性相關(guān)，這是此研究的合著者、放射治療學副教授JoanneWeidhaas博士所報道的。

我們發(fā)現(xiàn)，這項研究中31%的子宮內(nèi)膜異位癥患者攜帶這個突變，相當于總?cè)丝诘?.8%'，Taylor說，'這種突變的存在也與較高的KRAS蛋白水平和這些細胞增加的擴散能力相關(guān)。它也可解釋子宮內(nèi)膜異位癥婦女的卵巢癌高風險性。'

10.JCI：Kras基因與胰腺癌生長有關(guān)

在幾乎所有胰腺癌中發(fā)現(xiàn)的一個突變蛋白不但在癌癥的形成中而且在癌癥持續(xù)的生長中發(fā)揮著重要的作用，根據(jù)密歇根大學綜合癌癥中心研究人員的一項新研究。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的療法治療這種致命性疾病提供了可能的靶標。

研究人員已經(jīng)知道，Kras基因中的突變導致了胰腺癌的形成。這些突變在常見的癌前病變中也經(jīng)常看到，意味著它在胰腺癌中發(fā)揮了早期作用。

這項新研究，發(fā)表于2月份的JournalofClinicalInvestigation上。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中突變的Kras也能保持腫瘤的生長及幫助癌前腫瘤轉(zhuǎn)變成浸潤性腫瘤。當研究人員關(guān)閉Kras后，腫瘤消失了并且沒有復發(fā)的跡象。

研究人員能夠在設(shè)計的小鼠模型中操縱Kras基因，在癌癥發(fā)展的各個時間點對Kras進行研究。在癌前病變中，關(guān)閉Kras消除了小鼠中的腫瘤，胰腺組織恢復正常，沒有復發(fā)的跡象。在浸潤性癌中，失活Kras殺死了癌細胞，但在胰腺中留下了類似纖維的疤痕，腫瘤沒有復發(fā)。

11.Cell：重大突破！首次鑒定出抑制RAS癌基因的小分子

RAS基因在30%以上的人類癌癥中發(fā)生突變，而且代表著藥物開發(fā)者最為廣受歡迎的癌癥靶標之一。然而，由于RAS突變蛋白缺乏藥物結(jié)合的口袋，這一目標一直難以實現(xiàn)。在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學院、斯克利普癌癥斯研究所、阿爾伯特-愛因斯坦醫(yī)學院和紐約結(jié)構(gòu)生物學中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上。論文通信作者是西奈山伊坎醫(yī)學院腫瘤學教授E.PremkumarReddy博士。

在這項研究中，研究人員鑒定出首個小分子能夠同時抑制RAS癌基因激活的不同信號通路。這個被稱作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發(fā)揮作用，阻止RAS與將正常細胞變成癌細胞的信號蛋白（包括RAF和PI3K等）相結(jié)合。研究人員開展結(jié)構(gòu)學實驗，證實了rigosertib的這個作用機制，并且證實這種靶向作用機制有潛力用于治療幾種由RAS癌基因驅(qū)動的癌癥。

Reddy博士說，“這一發(fā)現(xiàn)是癌癥領(lǐng)域的一個重大突破。rigosertib的作用機制代表著一種攻擊無藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當前的重點是使用來自我們利用rigosertib開展的研究中提供的信息，設(shè)計下一代小分子RAS靶向療法，而且激動人心的是，我們最近鑒定出我們認為可改善rigosertib性質(zhì)的幾種化合物。”