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癌癥治療史上最大的一次變革正在發(fā)生

摘要:免疫療法成為和化療、靶向藥物平行的主流選擇之一。它意味著很多肺癌患者將不再需要先化療,而可以直接使用免疫藥物。

 科學(xué)家對癌癥免疫治療的研究尚未透徹,但其“霸主”氣象已然顯露。

 
克莉絲汀得益于免疫療法
 
克莉絲汀·克雷恩霍費(fèi)爾(KristinKleinhofer)的抗癌故事始于七年前。最初,她的頭頂上悄悄長出一個(gè)針尖樣小凸點(diǎn),她以為那是一個(gè)囊腫,沒有在意。但它不是。后來,克莉絲汀被確診為急性淋巴母細(xì)胞性白血病。
 
走運(yùn)的是,她在2014年11月參加了美國弗雷德·哈欽森癌癥研究中心(FredHutchinsonCancerResearchCenter)開展的一項(xiàng)稱作CAR-T療法的臨床試驗(yàn)——研究人員運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)改造她的免疫細(xì)胞,然后回輸?shù)剿w內(nèi),殺死癌細(xì)胞。
 
2016年2月,在美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)(AAAS)年會(huì)上,參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的免疫專家斯坦利·里德爾(StanleyRiddell)博士體驗(yàn)了一回當(dāng)“學(xué)術(shù)明星”的感覺,他公布的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果引起轟動(dòng):在29位接受治療的晚期急性淋巴細(xì)胞白血病患者當(dāng)中,有27位患者病情有某種程度的緩解,有效率高達(dá)93%,其中超過一半的患者甚至完全緩解。
 
6歲白血病患兒接受CAR-T免疫療法
 
要知道,參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的都是晚期白血病患者,此前全都接受過化療等其他治療,并證明是無效的。
 
在基本無藥可救的狀態(tài),僅剩幾個(gè)月的存活時(shí)間,CAR-T療法治療有效率竟高達(dá)90%以上,里德爾在評價(jià)自己的研究結(jié)果時(shí),也稱“不可思議”。
 
同樣的治療方法在非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者身上,有效率分別在80%和50%以上,表現(xiàn)也不俗。
 
近五年,包括CAR-T療法在內(nèi)的免疫療法突飛猛進(jìn),以至于有業(yè)內(nèi)專家稱,在未來五年內(nèi),免疫療法有望成為癌癥治療的“標(biāo)準(zhǔn)療法”。
 
美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系終身教授卡爾·朱恩(CarlJune)曾表示,一直以來,醫(yī)學(xué)界做出了很多醫(yī)治癌癥的承諾,現(xiàn)在,免疫療法正在將這些承諾變成現(xiàn)實(shí)。
 
癌癥治療史上最大的一次革命正在發(fā)生。
 
用自己的身體對抗癌癥
 
里德爾團(tuán)隊(duì)人員從克莉絲汀的血液中提取出的T細(xì)胞,經(jīng)過基因修飾后,能夠識別并干掉腫瘤細(xì)胞,這些“殺手”被派遣回克莉絲汀體內(nèi)。
 
CAR-T療法中的“CAR”,有個(gè)拗口的名字,叫嵌合抗原受體,“T”是指T細(xì)胞,它是人體免疫系統(tǒng)中最優(yōu)秀的“獵人”。
 
帶有這種“嵌合抗原受體”的T細(xì)胞如果發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞,不僅會(huì)殺死它,還會(huì)開始分裂,創(chuàng)造出一支滅癌大軍。
 
這一思路就是激活人體免疫系統(tǒng),依靠人體自身的免疫機(jī)能去消滅癌細(xì)胞和腫瘤組織。
 
試驗(yàn)結(jié)果顯示,通常需要30天到60天后,很多患者體內(nèi)的癌細(xì)胞就消失了。
 
在絕大多數(shù)癌細(xì)胞剛出現(xiàn)的時(shí)候,人體的免疫系統(tǒng)就會(huì)識別并清除它們,將之扼殺,這就是身體的“免疫監(jiān)控”。然而,總有極少數(shù)癌細(xì)胞進(jìn)化出“偽裝”能力,掌握一套逃脫免疫系統(tǒng)識別的辦法。
 
人類嘗試多種辦法來截殺癌細(xì)胞,皆不盡如人意。最直接的方式是手術(shù)切除,可一旦癌組織沒有切除干凈,就會(huì)復(fù)發(fā);放射療法和化學(xué)療法威力強(qiáng)大,但殺死癌細(xì)胞的同時(shí),會(huì)消滅大量正常細(xì)胞,殺敵一千,自損八百。
 
消滅癌細(xì)胞,又不會(huì)傷害健康細(xì)胞的“靶向藥物”,在近些年問世,遺憾的是,絕大多數(shù)靶向藥物在使用一段時(shí)間后會(huì)產(chǎn)生抗藥性。
 
免疫療法似乎解決了以上缺陷??茖W(xué)家認(rèn)為,CAR-T療法和檢查點(diǎn)阻斷藥物一起,將共同引領(lǐng)新一代免疫抗癌革命。
 
免疫系統(tǒng)不但能夠被激活,也會(huì)被抑制。免疫系統(tǒng)在發(fā)動(dòng)大規(guī)模攻擊之前,需要經(jīng)過一些被稱為免疫檢查點(diǎn)的“關(guān)卡”,通過后才能發(fā)起“戰(zhàn)爭動(dòng)員”,以防攻錯(cuò)目標(biāo)。也就是說,這些檢查點(diǎn)決定著T細(xì)胞的活化還是抑制。
 
癌癥能夠發(fā)病的原因,可能就在于癌細(xì)胞竊取了“口令”,將免疫系統(tǒng)一直卡在檢查點(diǎn),使其無法被激活。如此一來,醫(yī)生可以通過阻斷這些檢查點(diǎn),以釋放免疫系統(tǒng)的活力。
 
科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CTLA-4、PD-1和PD-L1這三種抗體,可卡住免疫系統(tǒng)。其中,PD-1和PD-L1能夠特異性結(jié)合,一旦發(fā)生,T細(xì)胞便會(huì)進(jìn)入無應(yīng)答狀態(tài),失去獵殺癌細(xì)胞的功能。
 
2011年,第一個(gè)針對“檢查點(diǎn)阻斷”的免疫治療藥物Yervoy獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,目前已有5種以上的腫瘤免疫治療藥物在美國上市,廣泛用于治療晚期黑色素瘤、腎癌、前列腺癌和肺癌等。
 
需要更多的驚喜
 
在加入免疫療法前,克莉絲汀曾經(jīng)歷過兩年化療,病情得到緩解。但好景不長,一年半后癌癥復(fù)發(fā),且惡化的速度比以前更快。此時(shí),常規(guī)的放療和化療都不再適用。
 
FDA規(guī)定,腫瘤患者只有在標(biāo)準(zhǔn)療法失敗后,才可以考慮一種新的治療方法??死蚪z汀因而能夠參與到CAR-T療法的臨床試驗(yàn)。加入CAR-T療法的都是癌癥晚期或者其他治療方法無效的患者。
 
理論上講,腫瘤在早期階段體積較小,患者的免疫系統(tǒng)也相對更健康,免疫療法應(yīng)該能夠發(fā)揮更積極的效果;而那些接受過放療、化療的患者,免疫細(xì)胞被大量殺死,直接影響治療效果。
 
不過,免疫治療還沒能成為一線的用藥和治療,是因?yàn)镃AR-T療法、檢查點(diǎn)阻斷藥物都面臨著關(guān)鍵性的難題。同其他治療方法相比,科學(xué)家對免疫療法的研究尚未透徹,患者想便利地接受免疫治療需要時(shí)日。
 
免疫療法面臨的問題
 
1.不良反應(yīng)
 
“CAR-T療法在一些患者中有不良反應(yīng),但大多數(shù)患者的不良反應(yīng)是可控的。”里德爾告訴記者。
 
在前述臨床試驗(yàn)中,29位接受治療的癌癥患者當(dāng)中出現(xiàn)好幾例嚴(yán)重的全身過敏反應(yīng),最終導(dǎo)致兩名患者死亡。盡管這些患者本來就是不治之癥,但這畢竟屬于嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件,需要更多研究搞清楚原因。
 
在接下來的試驗(yàn)中,里德爾打算減少T細(xì)胞的數(shù)量,預(yù)期能降低不良反應(yīng)的程度。
 
至少在克莉絲汀的感受中,CAR-T療法的不良反應(yīng)比她曾經(jīng)接受的化療要小得多?;熥屗L期處于疲勞狀態(tài)、皮膚膿腫、心臟也受損。在CAR-T細(xì)胞輸注后,她高燒五天,血壓也在下降,伴隨著發(fā)熱、打顫、全身酸痛。當(dāng)她早上醒來時(shí),病號服都被汗水濕透。
 
好在這種痛苦是暫時(shí)的。一星期后,她感覺恢復(fù)得很好,甚至去逛了西雅圖的幾個(gè)著名景點(diǎn)。
 
2.治療癌癥種類的局限性
 
除了不良反應(yīng),治療癌癥種類的局限性,是免疫療法面臨的另一大問題。
 
從理論上說,檢查點(diǎn)阻斷藥物應(yīng)該是對多種癌癥都有效的廣譜藥,但現(xiàn)實(shí)是,它目前只對一些癌癥種類的一部分患者有效果,對霍奇金淋巴瘤有效率接近90%,然而在消化道腫瘤如胃癌、食管癌和肝癌的有效率僅30%左右。
 
此外,對卵巢癌、結(jié)直腸癌、胃癌和胰腺癌等實(shí)體瘤,檢查點(diǎn)阻斷藥物也不那么好用。
 
這說明,對檢查點(diǎn)阻斷藥物的研究尚未完全成熟。“未來會(huì)有新的免疫檢查點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。”里德爾說。
 
CAR-T療法無論在美國還是中國,都未正式通過批準(zhǔn)。從2010年CAR-T療法第一次臨床試驗(yàn)以來,絕大多數(shù)臨床研究都針對白血病的治療,缺少其他實(shí)體腫瘤的試驗(yàn)數(shù)據(jù),如何推廣到其他種類的癌癥,是一個(gè)重要挑戰(zhàn)。
 
不過,F(xiàn)DA對CAR-T療法給予了優(yōu)先評估的待遇。里德爾估計(jì),由于在白血病治療的“突破”,可能會(huì)讓CAR-T細(xì)胞較快被批準(zhǔn),“在2017年,CAR-T細(xì)胞將被批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞急性白血病,在此后某個(gè)時(shí)間,會(huì)被批準(zhǔn)用于治療某些類型的淋巴瘤”。
 
醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界都在努力將免疫療法推向一線治療,也就是在患者剛發(fā)現(xiàn)患癌時(shí),就嘗試使用免疫治療。
 
2016年10月25日,一個(gè)標(biāo)志性的時(shí)刻來到:免疫藥物Keytruda被FDA批準(zhǔn),用于一線治療肺癌。這宣告肺癌治療正式邁進(jìn)了免疫時(shí)代。
 
免疫療法成為和化療、靶向藥物平行的主流選擇之一。它意味著很多肺癌患者將不再需要先化療,而可以直接使用免疫藥物。
 
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