包括基因治療在內(nèi)的精準(zhǔn)醫(yī)療不斷受到各界的關(guān)注，今天我們有幸采訪到世界上第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的基因治療創(chuàng)新藥（抗腫瘤“今又生”）的發(fā)明人和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)導(dǎo)人張維維博士。“今又生”是中國(guó)SFDA于2003年率先全球基因治療領(lǐng)域批準(zhǔn)的國(guó)家一類新藥。
張維維博士簡(jiǎn)介：
張博士是世界第一個(gè)
抗癌基因治療藥“重組人p53腺病毒注射液”（“今又生”）的發(fā)明人。2010年，張維維博士作為首席科學(xué)家回國(guó)輔助深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司工作。同年，擔(dān)任燕達(dá)國(guó)際醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)，參與燕達(dá)國(guó)際醫(yī)院的建設(shè)，獲得3甲級(jí)醫(yī)院批準(zhǔn)，并成功申報(bào)了河北省分子診斷和再生醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心。2012-2013年，張維維博士分別被評(píng)為浙江省“千人計(jì)劃”專家和山東省“泰山學(xué)者”海外特聘專家。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：張博士，您好！感謝您在百忙之中抽出時(shí)間接受轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)的訪談。據(jù)了解您是世界上第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的基因治療藥（“今又生”）的發(fā)明人和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)導(dǎo)人，能跟我們介紹一下基因治療新藥的研發(fā)歷史、現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)嗎？
張維維博士：狹義地說(shuō)，基因治療是指通過(guò)載體將人或其他來(lái)源的功能性基因序列或有治療作用的重組基因裝置導(dǎo)入人體靶細(xì)胞以糾正基因的缺陷或改變基因表達(dá)及結(jié)果，從而達(dá)到干預(yù)或治療疾病的目的。是一種需要多門(mén)專業(yè)整合的生物醫(yī)學(xué)高技術(shù)，主要針對(duì)那些對(duì)人類健康威脅嚴(yán)重的疾病。
廣義地說(shuō)，基因治療是基因醫(yī)藥的核心組成部分?；蜥t(yī)藥包括運(yùn)用基因的編碼信息和序列，通過(guò)基因標(biāo)識(shí)、修飾、轉(zhuǎn)導(dǎo)、表達(dá)、調(diào)控等基因工程技術(shù)研制出的
藥物、疫苗、診斷試劑、新型細(xì)胞、組織、器官、微生物、動(dòng)植物等在醫(yī)藥上的應(yīng)用，包括利用中心法則的逆向信息傳遞和多樣性轉(zhuǎn)化、多層次的修飾、干擾、調(diào)節(jié)、增刪、設(shè)定靶標(biāo)等方式研發(fā)的新醫(yī)藥類別。例如反義核苷酸、干擾核苷酸、微小核苷酸、基因編輯、基因靶標(biāo)基礎(chǔ)上的診斷和新藥、蛋白和抗體，已及基因修飾的細(xì)胞系等技術(shù)?；蜥t(yī)藥實(shí)質(zhì)上組成了現(xiàn)代生物醫(yī)藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的主干線。
總結(jié)下來(lái)，基因治療新藥研發(fā)可以大致分為三個(gè)階段：1990-2002年，各種轉(zhuǎn)導(dǎo)方式和適應(yīng)癥選擇的研發(fā)和臨床試驗(yàn)；2003-2012年，世界第一個(gè)基因治療藥批準(zhǔn)上市到第二個(gè)藥批準(zhǔn)上市；2013以來(lái)，基因治療藥物更為安全、有效、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，市場(chǎng)的接受度更加深入廣泛。
我們對(duì)國(guó)際基因治療領(lǐng)域發(fā)展過(guò)程中的大事件進(jìn)行回顧：
1990年：美國(guó)FDA批準(zhǔn)基因治療第一個(gè)臨床試驗(yàn)，重組腺苷脫氨酶（ADA）逆轉(zhuǎn)錄病毒治療由于腺苷脫氨酶缺陷所致的重癥聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）；
1999年：美國(guó)基因治療臨床試驗(yàn)事故，JesseJelsinger死于重組人鳥(niǎo)胺酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶腺病毒（AdOTC）治療鳥(niǎo)胺酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥（OrnithineTrans-CarboxylaseDeficiency，OTCD）；
2002年：臨床證實(shí)重組逆轉(zhuǎn)錄病毒在給藥10年后受試者患白血??；
2003年：中國(guó)SFDA批準(zhǔn)重組人P53腺病毒注射液Adp53（商品名“今又生“）與放化療聯(lián)合用于治療頭頸部腫瘤；
2004年：中國(guó)SFDA批準(zhǔn)早一區(qū)E1B突變型溶瘤腺病毒H101（安科瑞）；
2010年：重組AAV用于治療視網(wǎng)膜病變?nèi)〉妹黠@臨床效果；
2011年：重組AAV用于表達(dá)血友病FIX因子也得較理想的臨床效果；
2012年：歐洲EMA批準(zhǔn)重組人脂蛋白酶腺相關(guān)病毒AAV1（Glybera）；
2015年：美國(guó)FDA批準(zhǔn)T-VEC溶瘤免疫病毒（Imlygic）。
目前已經(jīng)有三個(gè)正式上市的基因治療藥：2003年，中國(guó)SFDA批準(zhǔn)重組人P53腺病毒注射液Adp53（今又生）；2012年，歐洲EMEA批準(zhǔn)重組人脂蛋白酶腺相關(guān)病毒AAV1（Glybera）；2015年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)重組人粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）單純皰疹病毒（HSV1），也稱T-VEC溶瘤免疫療法（Imlygic）。
國(guó)際基因治療新藥研發(fā)的趨勢(shì)主要分兩個(gè)方面的內(nèi)容：
一個(gè)是體內(nèi)基因治療，基因載體介導(dǎo)的異源性基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、編輯、表達(dá)、修飾、功能調(diào)理等；主要是重組病毒載體、質(zhì)粒或核酸片段，以及相關(guān)的蛋白或脂質(zhì)體復(fù)合物等。重組病毒載體主要有RNA和DNA病毒類型，都是上世紀(jì)90年大批創(chuàng)新型重組病毒載體的進(jìn)一步優(yōu)化、升級(jí)、實(shí)用化。例如，慢病毒（Lenti），腺病毒（Ad），腺相關(guān)病毒（AAV），單純皰疹病毒（HSV），痘苗病毒（Vaccinia）等。最近，美國(guó)新批準(zhǔn)T-VEC單純皰疹重組病毒治療黑色素瘤，掀起國(guó)內(nèi)外免疫激活治療性重組病毒和溶瘤病毒基因治療新藥研發(fā)的浪潮。
另一個(gè)是離體基因治療，自體或異體的細(xì)胞體外修飾、培養(yǎng)擴(kuò)增、輸入目標(biāo)個(gè)體（患者）、體內(nèi)基因表達(dá)、功能調(diào)理等。主要是通過(guò)修飾免疫細(xì)胞系、永生細(xì)胞系、各種成體
干細(xì)胞或誘導(dǎo)性干細(xì)胞等。這方面的研發(fā)潛力巨大。只是發(fā)展規(guī)?；?、標(biāo)準(zhǔn)化和產(chǎn)業(yè)化的瓶頸是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：看到您一直專注于生物醫(yī)藥創(chuàng)新、研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化、向國(guó)內(nèi)引進(jìn)美歐生物高技術(shù)，并且這方面有著豐富的工作經(jīng)驗(yàn)和曲折的經(jīng)歷，那么您遇到或看到的主要問(wèn)題有哪些？美國(guó)與中國(guó)的藥物研發(fā)機(jī)制又有哪些差異？如何加速我國(guó)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)藥及診療康復(fù)臨床應(yīng)用方面趕超國(guó)際先進(jìn)水平？
張維維博士：我在90年代幾次回國(guó)交流、安排合作，就看到了國(guó)內(nèi)在生物醫(yī)藥研究方面存在的問(wèn)題。首先是基礎(chǔ)條件差、理念落后、系統(tǒng)不健全、難于國(guó)際接軌，這也帶來(lái)了中層科研人才素質(zhì)需要大幅度提高等問(wèn)題；其次是資金嚴(yán)重不足，雖然政府也會(huì)有政策性的支持，但相對(duì)于國(guó)外還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，同時(shí)由于醫(yī)藥研發(fā)帶有高風(fēng)險(xiǎn)高投入等特性，天使基金和風(fēng)險(xiǎn)投資基金也較少問(wèn)津生物醫(yī)藥投資；更重要的一點(diǎn)是缺少原創(chuàng)性，國(guó)內(nèi)的藥物研發(fā)絕大多數(shù)是仿制、或優(yōu)化，創(chuàng)新方面落后于國(guó)際先進(jìn)水平。
在研發(fā)機(jī)制方面美國(guó)除了具有大量的民間機(jī)構(gòu)支持外，國(guó)家層面也會(huì)有相關(guān)戰(zhàn)略規(guī)劃和強(qiáng)有力的支持。例如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）開(kāi)展的人類基因組計(jì)劃、美國(guó)國(guó)家科技政策辦公室（OSTP）推出“國(guó)家生物經(jīng)濟(jì)”藍(lán)圖、以及最近白宮推出的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃和征服癌癥的“登月計(jì)劃”等，這些對(duì)于提高生物技術(shù)和創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)注度非常有利，使其可以得到更好的支持，從而有效促進(jìn)了生物醫(yī)藥研發(fā)。中國(guó)在這些方面也在不斷改善以縮短差距。
我認(rèn)為對(duì)于國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展比較重要的就是人才和先進(jìn)技術(shù)的引進(jìn)。中國(guó)在2008年以來(lái)開(kāi)展的“千人計(jì)劃”海歸浪潮，以及國(guó)家產(chǎn)業(yè)投資基金的建立，地方政府產(chǎn)業(yè)園區(qū)的建設(shè)，大規(guī)模的企業(yè)投資，這些對(duì)支持醫(yī)藥研發(fā)的支持，都有利于人才的回流，他們帶來(lái)了新的技術(shù)就會(huì)引導(dǎo)和促進(jìn)研發(fā)的原創(chuàng)性以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的申報(bào)。只有敢于天下先、善于突破、自主創(chuàng)新才能談追趕國(guó)際先進(jìn)水平，實(shí)現(xiàn)彎道超車。沒(méi)有原創(chuàng)性的研發(fā)工作，就沒(méi)有自主創(chuàng)新技術(shù)。沒(méi)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的追趕都是華而不實(shí)、不可持續(xù)發(fā)展的。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：精準(zhǔn)醫(yī)療作為醫(yī)療新概念，將是治療
心腦血管疾病、腫瘤及其他大病、慢病的大勢(shì)所趨，您是怎么理解精準(zhǔn)醫(yī)療的？
張維維博士：精準(zhǔn)醫(yī)療是指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合表觀
遺傳型、蛋白質(zhì)組，代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門(mén)定制醫(yī)療模式?；驒z測(cè)、基因組醫(yī)藥、基因治療、免疫治療、細(xì)胞治療等都是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分。精準(zhǔn)醫(yī)療也是生物治療的深入和精細(xì)化。腫瘤的生物治療包括抗體、多肽或蛋白質(zhì)藥物、基因治療、疫苗等。在“腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療”中，單抗治療和基因治療、以及腫瘤靶向治療發(fā)展的比較成熟，細(xì)胞及免疫治療也正在興起。
2015年奧巴馬總統(tǒng)在國(guó)情咨文演講中提出的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”并不是一個(gè)全新的概念，而是在以往的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和生物醫(yī)藥發(fā)展基礎(chǔ)上提出的，可以因人而異、因病而異地增加療效和安全性、從整體上降低醫(yī)療成本。是提高“衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)”社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益的一個(gè)重要措施。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要多學(xué)科、多層次、多種資源的整合，其中的一個(gè)重要基礎(chǔ)就是2000年人類基因組計(jì)劃的成功，人們可以更好地理解基因組序列中包含的信息，發(fā)現(xiàn)基因組變異、多樣性、以及與疾病相關(guān)的突變異常及成靶標(biāo)性，給基因治療以及基因醫(yī)藥的研發(fā)和臨床應(yīng)用提供更多的依據(jù)和條件，使精準(zhǔn)醫(yī)療更具可實(shí)施性。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：基因檢測(cè)距離人們的生活越來(lái)越近，現(xiàn)在對(duì)很多癌癥病人，尤其是乳腺癌、肺癌、直腸癌病人來(lái)說(shuō)，很多人會(huì)選擇做基因檢測(cè)，國(guó)內(nèi)各類機(jī)構(gòu)乃至健康科技公司都推出基因檢測(cè)服務(wù)，您如何看待這個(gè)問(wèn)題？
張維維博士：基因檢測(cè)和診斷很早就有了?，F(xiàn)在的規(guī)模化、系統(tǒng)化、個(gè)體化、預(yù)測(cè)性的各種基因檢測(cè)是在2000年人類基因組計(jì)劃完成之后，基因組序列及其變異、差異、表型相關(guān)性信息逐步研究和應(yīng)用發(fā)展而來(lái)的。同時(shí)也與高速發(fā)展的基因測(cè)序能力和基因芯片技術(shù)應(yīng)用相關(guān)。基因診斷更大的意義在于伴隨診斷，已經(jīng)成功地用于靶向治療和基于基因組多樣化的生物靶標(biāo)指導(dǎo)新藥研發(fā)、老藥新用、以及III期臨床試驗(yàn)失敗藥的再生，是一種研制個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療新藥的方式。
對(duì)于預(yù)測(cè)性的基因檢測(cè)，例如檢測(cè)重大疾病的相關(guān)基因，獲得相關(guān)基因變異或異常信息，可以用于臨床診斷和治療方案制定。但是僅僅是檢測(cè)結(jié)果報(bào)告、一般的基因與疾病的泛泛解讀或存檔備案，如果沒(méi)有相應(yīng)的健康管理或醫(yī)學(xué)干預(yù)措施，對(duì)患者或受試者的效益甚微。在個(gè)人DNA檢測(cè)領(lǐng)域，美國(guó)23andMe算得上最負(fù)盛名的公司，它在2008年被《時(shí)代》雜志評(píng)獲年度最佳發(fā)明獎(jiǎng)。中國(guó)的基因檢測(cè)商業(yè)化服務(wù)與美國(guó)的23andMe公司服務(wù)方式及收費(fèi)有巨大差別，而且缺乏提供檢測(cè)后的相應(yīng)健康管理或醫(yī)學(xué)干預(yù)服務(wù)。況且，美國(guó)FDA于2013年底要求23andMe暫停為新用戶提供健康方面的基因檢測(cè)服務(wù)。有些利用基因診斷的商業(yè)炒作不僅對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)無(wú)益，而且對(duì)診療界有毒害，會(huì)給民眾帶來(lái)不必要的醫(yī)療健康費(fèi)用負(fù)擔(dān)。這種發(fā)展方式是不可持續(xù)的。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：據(jù)您了解基因治療和抗體醫(yī)藥的研發(fā)方面，國(guó)內(nèi)外有哪些好的創(chuàng)新技術(shù)？您是否有考慮將工作重點(diǎn)放到國(guó)內(nèi)的醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展上？
張維維博士：在生物醫(yī)藥技術(shù)分類中，發(fā)展比較成規(guī)模，并且可以產(chǎn)業(yè)化的是疫苗、重組蛋白、單克隆抗體和基因治療藥。細(xì)胞治療和免疫治療新藥包括細(xì)胞源性治療型疫苗技術(shù)，由于是自體或離體細(xì)胞技術(shù)，需要個(gè)體化處理、比較難規(guī)?；Ｄ壳叭蛑委熜詥慰购突蛑委熜滤幍陌l(fā)展迅猛。以下是兩個(gè)創(chuàng)新技術(shù)舉例。
首先是基因治療新藥-脈再通（Generx?），處于美國(guó)III期臨床試驗(yàn)的缺血性心臟微循環(huán)重建基因治療新藥。該藥采用了顛覆性的創(chuàng)新途徑，通過(guò)心臟冠脈給藥、刺激缺血區(qū)的毛細(xì)血管再生、微循環(huán)重建，使缺血區(qū)血液灌流大幅度恢復(fù)。形象地說(shuō)是”心臟生物搭橋“技術(shù)。現(xiàn)有的心臟搭橋術(shù)、冠脈球囊、支架等治療方法對(duì)由于微循環(huán)障礙造成的局部心肌缺血束手無(wú)策。成功地把這個(gè)新藥推上市場(chǎng)，具有重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
其次是單克隆抗體醫(yī)藥創(chuàng)新-第五代全人單抗平臺(tái)，是英國(guó)Kymab（凱麥博抗體技術(shù)）公司的原創(chuàng)性專利技術(shù)。該技術(shù)是基于人類抗體基因組優(yōu)化片段組合植入小鼠形成的Kymouse轉(zhuǎn)基因小鼠及相應(yīng)的B細(xì)胞基因組修飾，全人抗體制備和篩選平臺(tái)。運(yùn)用凱麥博抗體（Kymab）技術(shù)，不僅可以研制創(chuàng)新治療性單抗，而且可以優(yōu)化已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)的單抗。
對(duì)于個(gè)人工作重心轉(zhuǎn)移問(wèn)題，我在幾年前就已經(jīng)開(kāi)展了。我于1994年就開(kāi)始與國(guó)內(nèi)合作，1998年從美國(guó)把重組人P53腺病毒技術(shù)引進(jìn)國(guó)內(nèi)，在國(guó)內(nèi)展開(kāi)臨床試驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化，于2003年獲得國(guó)家一類新藥證書(shū)（“今又生“）。對(duì)國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的生態(tài)環(huán)境有一些經(jīng)歷和經(jīng)驗(yàn)、知曉這方面的發(fā)展?jié)摿Α，F(xiàn)在，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥的研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用，條件比20年前成熟多了?；貒?guó)二次創(chuàng)業(yè)、適逢其時(shí)。尤其是利用在美國(guó)多年的工作積累，引進(jìn)國(guó)際先進(jìn)技術(shù)，高起點(diǎn)地趕超世界前沿水平，我們留學(xué)生海歸團(tuán)隊(duì)有特殊的優(yōu)勢(shì)。近幾年我就已經(jīng)在國(guó)內(nèi)投入大部分時(shí)間，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的新技術(shù)產(chǎn)品臨床應(yīng)用，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)和健康城的規(guī)劃、設(shè)計(jì)和投融資運(yùn)營(yíng)。同時(shí)，發(fā)揮自己的專業(yè)所長(zhǎng)，在國(guó)內(nèi)推動(dòng)癌癥基因治療新藥研發(fā)、癌癥早期診療創(chuàng)新解決方案及其臨床應(yīng)用等。此外，也通過(guò)多種人脈和專業(yè)渠道，引進(jìn)美國(guó)在生物醫(yī)藥和醫(yī)療康復(fù)方面的頂級(jí)專家。例如，美國(guó)生物醫(yī)藥之父阿佛·羅伊斯頓博士及其所代表的約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院科技委員會(huì)專家團(tuán)隊(duì)，涉及霍普金斯醫(yī)學(xué)院、安德森癌癥中心、斯坦福和加州大學(xué)多所分校醫(yī)學(xué)院的醫(yī)療康復(fù)護(hù)理資源。希望在今后的5-10年內(nèi)通過(guò)團(tuán)隊(duì)的不懈努力和中美高端專業(yè)資源的協(xié)同效應(yīng)，為生物醫(yī)藥及醫(yī)療康復(fù)產(chǎn)業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)。
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