顧臻課題組在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了“智能胰島素貼片”的研究成果，為終結(jié)糖尿病治療的注射時(shí)代帶來(lái)了新的希望。那么，“智能胰島素貼片”的原理是什么？有哪些優(yōu)勢(shì)或創(chuàng)新性？向臨床轉(zhuǎn)化需要多長(zhǎng)的時(shí)間？還有哪些需要完善或克服的問(wèn)題？
日前，《麻省理工科技評(píng)論》（MITTechnologyReview）雜志評(píng)選出了2015年度全球杰出青年創(chuàng)新人物。35位入選者均是學(xué)術(shù)界或工業(yè)界35歲以下的科技創(chuàng)新精英，通過(guò)他們?cè)谏镝t(yī)藥、納米技術(shù)、能源、計(jì)算、通信等前沿領(lǐng)域的研究和應(yīng)用成果引領(lǐng)著科技發(fā)展的潮流。
MITTechnologyReview創(chuàng)刊于1899年，是歷史最悠久的權(quán)威科技雜志之一；自1999年以來(lái)開啟了“35InnovatorsUnder35”的評(píng)選。曾經(jīng)的獲獎(jiǎng)?wù)甙‵acebook的創(chuàng)始人MarkZuckerberg、Linux之父LinusTorvards、Yahoo創(chuàng)始人楊致遠(yuǎn)以及美國(guó)科學(xué)院院士莊小威等。
今年共有3位華人科學(xué)家入選該榜單，包括中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所的陳云霽研究員、清華大學(xué)化學(xué)工程系戈鈞副教授以及美國(guó)北卡大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院、藥學(xué)院&北卡州立大學(xué)工學(xué)院聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授顧臻博士。
顧臻博士
據(jù)MITTechnologyReview的評(píng)論介紹，顧臻教授課題組最近開發(fā)出一種指甲蓋大小的“智能胰島素貼片”，上面覆蓋著100多個(gè)微小的針，這些針充滿了微小的囊泡。當(dāng)血糖濃度過(guò)高時(shí)，這些囊泡會(huì)打開，釋放胰島素。
事實(shí)上，顧臻教授在糖尿病領(lǐng)域的突出成果先前已受到了科學(xué)界的關(guān)注和認(rèn)可。今年1月，他從120多名全美頂級(jí)研究者中脫穎而出，獲得了由美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)頒發(fā)的2015年度“PathwayAward"大獎(jiǎng)，成為了全美榮獲該獎(jiǎng)項(xiàng)的6位杰出研究者之一，并獲得了162.5萬(wàn)美元的科研獎(jiǎng)金。
2014年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)發(fā)布的最新版《糖尿病地圖》顯示，2013年全球約有3.82億成年人患有糖尿??；到2035年人數(shù)預(yù)計(jì)會(huì)上升至5.92億。對(duì)于1型和部分
2型糖尿病患者而言，長(zhǎng)期注射胰島素并配合血糖監(jiān)控是必須的治療手段。然而，這不僅會(huì)給患者帶來(lái)極大的痛苦，還可能會(huì)導(dǎo)致低血糖等并發(fā)癥。據(jù)此，顧臻教授大膽提出了研發(fā)人工仿生胰島細(xì)胞囊泡的設(shè)想，以期能夠智能地根據(jù)血糖的變化調(diào)控胰島素的釋放。
今年6月22日，顧臻課題組在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了“智能胰島素貼片”的研究成果，為終結(jié)糖尿病治療的注射時(shí)代帶來(lái)了新的希望。那么，“智能胰島素貼片”的原理是什么？有哪些優(yōu)勢(shì)或創(chuàng)新性？向臨床轉(zhuǎn)化需要多長(zhǎng)的時(shí)間？還有哪些需要完善或克服的問(wèn)題？
帶著這些問(wèn)題，生物探索記者有幸采訪到了顧臻教授。采訪中，顧臻教授不僅詳細(xì)解答了以上問(wèn)題，還分享了他從化學(xué)領(lǐng)域到生物學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)變過(guò)程、科研生涯中印象最深刻的事情以及他對(duì)研究生提出的“FourThinking”準(zhǔn)則。以下是此次采訪實(shí)錄：
Part1：智能胰島素貼片，或終結(jié)糖尿病治療注射時(shí)代
生物探索：“智能胰島素貼片”的原理是什么？
顧臻：這是一個(gè)“仿生設(shè)計(jì)”，來(lái)模擬正常胰島細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)藏胰島素的囊泡隨血糖變化快速響應(yīng)的功能。我們首先將生物相容性非常好的天然物質(zhì)透明質(zhì)酸和一種常見的用于診斷氧氣的有機(jī)化合物2-硝基咪唑結(jié)合起來(lái)，利用這些材料構(gòu)建了能夠?qū)ζ咸烟琼憫?yīng)的人工囊泡。當(dāng)血糖水平升高時(shí)，被擠入這些囊泡的葡萄糖在包裹在囊泡內(nèi)的葡萄糖氧化酶作用下氧化為葡萄糖酸，同時(shí)消耗了氧氣；局部的“缺氧”使疏水性的2-硝基咪唑分子轉(zhuǎn)化為親水性結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致囊泡迅速崩解，將包裹的胰島素釋放出來(lái)。
為了減輕注射時(shí)患者所受的痛苦和麻煩，我們將這些人工囊泡置放在微針陣列中，這些微針的最大直徑不超過(guò)200微米，當(dāng)由這些微針構(gòu)成的貼片黏貼到皮膚上時(shí)，針尖可以穿透皮膚，與皮膚下的微循環(huán)系統(tǒng)連通，從而可以感應(yīng)血糖水平并智能地在高血糖環(huán)境下快速釋放適量的胰島素，而在血糖正常時(shí)，釋放很少量的胰島素。
生物探索：設(shè)計(jì)“智能胰島素貼片”的想法是如何形成的？
顧臻：長(zhǎng)期以來(lái)，基于葡萄糖氧化酶的胰島素智能釋放體系的研發(fā)都是基于酸響應(yīng)的材料。高糖時(shí)，催化產(chǎn)生的葡萄糖酸可促使制劑形變或降解從而觸發(fā)胰島素的釋放，但響應(yīng)速度比較慢，因而制約了臨床應(yīng)用。
兩年前我們意識(shí)到在葡萄糖變成葡萄糖酸的過(guò)程中氧氣也隨之消耗，于是設(shè)計(jì)了“缺氧”響應(yīng)的人工囊泡。很快，我們發(fā)現(xiàn)這種囊泡可以快速地對(duì)葡萄糖響應(yīng)并釋放胰島素。為了有效的利用這種材料的快速響應(yīng)性能，并減輕患者所受的注射痛苦，我們想到了采用微針結(jié)構(gòu)的注入方式，將囊泡置入其中，既可以從體表的微循環(huán)系統(tǒng)感應(yīng)到血糖水平并智能地釋放胰島素，又可以實(shí)現(xiàn)無(wú)痛化的治療。
生物探索：與目前的糖尿病療法相比，“智能胰島素貼片”有哪些優(yōu)勢(shì)或創(chuàng)新性？
顧臻：傳統(tǒng)的1型和晚期2型糖尿病的治療需要在血糖測(cè)試基礎(chǔ)上，每天數(shù)次的注射胰島素，不但給患者造成痛苦和麻煩，而且胰島素的劑量很難控制，易導(dǎo)致血糖過(guò)高或過(guò)低，從而誘發(fā)一些并發(fā)癥，嚴(yán)重危害到糖尿病人的健康。盡管有病人攜帶胰島素泵，但目前仍很難實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)輸藥，并且還需要頻繁置換針頭。
我們的“智能胰島素貼片”可以根據(jù)實(shí)時(shí)的血糖水平適量的釋放胰島素，并且整個(gè)“貼片”可以根據(jù)患者的體重和胰島素敏感性進(jìn)行個(gè)性化定制，可以更好的控制血糖水平。此外，“貼片”還采用微針化無(wú)痛治療，可以極大地提高糖尿病患者的生活質(zhì)量。
生物探索：預(yù)計(jì)“智能胰島素貼片”向臨床轉(zhuǎn)化需要多長(zhǎng)的時(shí)間？還有哪些需要完善或克服的問(wèn)題？
顧臻：我們現(xiàn)在正在與某醫(yī)藥公司聯(lián)手研發(fā)，在一些大型動(dòng)物模型上實(shí)驗(yàn)并優(yōu)化“智能胰島素貼片”體系；如果順利的話，我們將會(huì)在兩到三年后進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。我們希望能夠進(jìn)一步延長(zhǎng)這種“智能胰島素貼片”的有效作用時(shí)間，使得患者可以每隔兩三天才更換一次貼片。
生物探索：未來(lái)5-10年，糖尿病治療領(lǐng)域會(huì)有怎么樣的發(fā)展？
顧臻：目前學(xué)術(shù)界和工業(yè)界對(duì)糖尿病治療的研發(fā)投入和熱情都很高漲。在中國(guó)，已有上億的糖尿病患者；在美國(guó)，到2050年三個(gè)人當(dāng)中便會(huì)有一名糖尿病患者。大家越發(fā)感糖尿病治療領(lǐng)域研發(fā)的緊迫性。
一方面在給
藥方法和途徑上將會(huì)有進(jìn)一步突破，不少實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)藥公司正加緊智能胰島素遞藥體系、無(wú)痛吸入式或口服胰島素的研發(fā)和轉(zhuǎn)化；另一方面細(xì)胞療法也是關(guān)注重點(diǎn)，比如如何更長(zhǎng)久、更安全地移植胰島細(xì)胞以及進(jìn)行誘導(dǎo)
干細(xì)胞的培育等，這些都是非常有前景的研發(fā)方向。
Part2：80后跨領(lǐng)域青年科學(xué)家是如何煉成的？
背景：顧臻教授本科就讀于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)系，2003年保送至高分子科學(xué)與工程系讀碩士，2010年在UCLA獲得化工與生物分子工程博士學(xué)位，同年獲聘于麻省理工學(xué)院化工系/Koch癌癥復(fù)合研究中心、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，師從
藥物傳遞、生物醫(yī)學(xué)工程奠基人RobertLanger教授。
生物探索：研究方向從化學(xué)領(lǐng)域逐漸轉(zhuǎn)變生物領(lǐng)域，這其中經(jīng)歷了怎樣的過(guò)程？
顧臻：我從小對(duì)生物醫(yī)學(xué)很感興趣，一直想報(bào)考有關(guān)專業(yè)。后來(lái)高考不是很理想，但有幸讀了也很喜歡的化學(xué)專業(yè)。后來(lái)發(fā)現(xiàn)化學(xué)可以滲透到多個(gè)領(lǐng)域，特別是醫(yī)藥。我在南京大學(xué)本科及碩士的時(shí)候的研究方向?yàn)榛趯?dǎo)電高分子的發(fā)光器件，后來(lái)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)電高分子也可以用于生物分子的檢測(cè)。到后來(lái)在UCLA接觸到了生物納米技術(shù)、生物分子工程等，逐漸步入藥物遞送這個(gè)研究領(lǐng)域。
我在南大的導(dǎo)師沈群東教授及UCLA的YiTang教授他們都非常鼓勵(lì)創(chuàng)新，推崇奇思妙想（crazyidea），給了我很多“自由發(fā)揮”的空間。在南大曾在導(dǎo)電高分子的水溶液里養(yǎng)過(guò)蝌蚪；而在UCLA，YiTang教授是生物合成學(xué)的頂尖專家，他見我對(duì)生物材料感興趣，專門從當(dāng)時(shí)較為緊張的經(jīng)費(fèi)中拿出一筆錢讓我建立細(xì)胞房，開展當(dāng)時(shí)在他實(shí)驗(yàn)室“非主流”的課題－胞內(nèi)功能蛋白質(zhì)的輸運(yùn)。事實(shí)上“藥物遞送”是多學(xué)科高度交叉的領(lǐng)域，很慶幸自己有化學(xué)、高分子、生物分子工程及機(jī)械加工等復(fù)合研究經(jīng)歷。
生物探索：這些年的科研生涯中，印象最深刻的事情是什么？遇到過(guò)最大的困難是什么？
顧臻：印象最深的一件事是在本科畢業(yè)前夕，當(dāng)時(shí)要合成一個(gè)水溶性發(fā)光高分子的單體，嘗試了兩個(gè)多月一直沒(méi)有成功。后來(lái)想再試一次，剛將反應(yīng)開始，感冒發(fā)燒了，當(dāng)時(shí)正逢“非典”，沒(méi)來(lái)得及關(guān)反應(yīng)，很快被隔離了。一周后，我被“放了出來(lái)”，驚喜地發(fā)現(xiàn)燒瓶里出現(xiàn)了日思夜想地乳白色的產(chǎn)物。后來(lái)重復(fù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這個(gè)反應(yīng)要持續(xù)６０多個(gè)小時(shí)以后才會(huì)得到大量產(chǎn)物，而通常按照文獻(xiàn)最多兩天后就終止反應(yīng)了。這些經(jīng)歷告訴我，做科研一方面要堅(jiān)持；另一方面，有時(shí)“陰差陽(yáng)錯(cuò)”可能會(huì)帶來(lái)意想不到的結(jié)果。
最大的困難也是發(fā)生在那個(gè)時(shí)間。當(dāng)時(shí)要把合成出來(lái)的材料做成器件，即把高分子在導(dǎo)電玻璃上鋪一層薄膜。實(shí)驗(yàn)室條件簡(jiǎn)陋，沒(méi)有旋涂裝置，于是自己DIY，將攪拌器翻過(guò)來(lái)，在攪拌頭上貼一個(gè)奶粉罐頭的蓋子，作為一個(gè)簡(jiǎn)易版旋涂?jī)x。后來(lái)反復(fù)調(diào)試，竟然做成了。看到自己的器件在夜光下發(fā)出幽幽綠光的那天正好是我生日，很興奮。我現(xiàn)在也經(jīng)常勉勵(lì)學(xué)生：實(shí)驗(yàn)條件差一點(diǎn)不要緊；沒(méi)有條件，可以千方百計(jì)地創(chuàng)造條件。
生物探索：據(jù)悉，除了糖尿病治療，您的實(shí)驗(yàn)室在
抗癌遞藥方面的研究也很有特色，能否做簡(jiǎn)要介紹？
顧臻：我們?cè)诳拱┻f藥方面，主要圍繞開發(fā)基于“程序式遞藥”的靶向制劑。簡(jiǎn)單講，就是根據(jù)腫瘤微環(huán)境及腫瘤細(xì)胞的一些生理特點(diǎn)設(shè)計(jì)相關(guān)的材料，比如能隨蛋白酶的活性響應(yīng)、隨能量分子ATP的梯度響應(yīng)等。隨后，利用這些材料包裹一種或多種抗癌藥物，使得它們一旦進(jìn)入體內(nèi)后，不僅可以靶向到腫瘤或癌細(xì)胞，而且可以在腫瘤位置或細(xì)胞內(nèi)精準(zhǔn)地觸發(fā)，很快將最大劑量的藥物釋放出來(lái)，發(fā)揮最佳的療效。同時(shí)我們也正在結(jié)合目前生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)開展相關(guān)研究，如免疫抗癌、基因編輯等。
生物探索：作為一名80后的青年科學(xué)家，您覺(jué)得哪些品質(zhì)是科研人員必不可少的？
顧臻：就我自己實(shí)驗(yàn)室而言，根據(jù)每個(gè)學(xué)生的具體情況，通常強(qiáng)調(diào)四個(gè)“想”。第一個(gè)是“ThinkBig”：對(duì)課題要有全局觀，以問(wèn)題為導(dǎo)向的同時(shí)，放寬眼界，勇于創(chuàng)新，支持“1—>n”的改進(jìn)性研究，但更鼓勵(lì)“0—>1”的從無(wú)到有的革命性突破；第二個(gè)是“ThinkoutofBox”：在專注自己課題的同時(shí)，博采眾長(zhǎng)，觸類旁通，善于利用他山之石；第三個(gè)是“ThinkandDo”：不能光想不做，執(zhí)行力要強(qiáng)，能很快將想法付諸實(shí)踐、進(jìn)行驗(yàn)證；第四個(gè)是“ThinkofOthers”：實(shí)驗(yàn)室好比一個(gè)小社會(huì)，在追求個(gè)人成功時(shí)，要有團(tuán)隊(duì)精神，要與人為善、寬容大度。
生物探索：您師從的RobertLanger教授不僅是學(xué)術(shù)大牛，也是創(chuàng)業(yè)奇才。您對(duì)科學(xué)家創(chuàng)業(yè)怎么看？有創(chuàng)業(yè)的打算嗎？
顧臻：RobertLanger教授非常鼓勵(lì)科研成果的轉(zhuǎn)化及創(chuàng)業(yè)。我十分認(rèn)同他曾總結(jié)的對(duì)成功經(jīng)營(yíng)一個(gè)科技創(chuàng)業(yè)公司所需要的三個(gè)P：即1）最好有Platform(平臺(tái)技術(shù))：要有廣泛的應(yīng)用，開闊的市場(chǎng)；2）Paper（論文）：最好有高影響力的學(xué)術(shù)論文為支撐，在專業(yè)技術(shù)上過(guò)關(guān)且具有潛在影響力；3）Patent（專利）：受保護(hù)并有明晰的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。目前我和合作伙伴剛成立一家生物制劑公司，并打算在今年底前再成立一家圍繞新型胰島素制劑研發(fā)的公司。
關(guān)于顧臻
現(xiàn)為美國(guó)北卡大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院、藥學(xué)院，北卡州立大學(xué)工學(xué)院聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授；其研究方向包括蛋白質(zhì)遞藥系統(tǒng)、生物醫(yī)用高分子材料、納米制劑、再生醫(yī)學(xué)工程等。長(zhǎng)期致力于智能遞藥體系的創(chuàng)新研發(fā)；近年來(lái)，在PNAS、NatureCommunications、AdvancedMaterials、JACS、AngewandteChemie等刊物發(fā)表論文60余篇，申請(qǐng)專利20余項(xiàng)；曾獲“美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)青年教授獎(jiǎng)”、“美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)PathwayAward”、“SigmaXi協(xié)會(huì)青年教授研究獎(jiǎng)”及“細(xì)胞/分子生物工程創(chuàng)新者獎(jiǎng)”等。
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