[Lancet Oncol]雙免疫能改變小細(xì)胞肺癌治療的窘境嗎？

2017-11-14 來源：癌友健康之家標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：小細(xì)胞肺癌（SCLC）在肺癌整體中占比較低，雖基因突變頻率高但無明確的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。大多數(shù)SCLC患者診斷時(shí)已處于廣泛期，一線治療后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。

　　小細(xì)胞肺癌（SCLC）在肺癌整體中占比較低，雖基因突變頻率高但無明確的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。大多數(shù)SCLC患者診斷時(shí)已處于廣泛期，一線治療后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。目前無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，僅有拓?fù)涮婵当慌鷾?zhǔn)用于復(fù)發(fā)性SCLC。但是拓?fù)涮婵涤行势?，治療效果不盡人意。

　　免疫檢查點(diǎn)阻斷劑在其他惡性腫瘤，尤其是非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤的治療中熱火朝天，臨床前研究發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑Nivolumab（暫譯為納武單抗）和CTLA-4抑制劑Ipilimumab（暫譯為伊匹單抗）通過兩種作用機(jī)制增加機(jī)體免疫抗腫瘤活性，在不同腫瘤類型中表現(xiàn)出良好且持續(xù)的緩解。納武單抗聯(lián)合伊匹單抗已經(jīng)被美國(guó)和歐洲的監(jiān)管單位批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療。然而，不同機(jī)制的免疫治療藥物能改變SCLC治療的困境嗎？

　　來自芬蘭、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)以及美國(guó)的研究者們聯(lián)合開展了一項(xiàng)多臂、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)CheckMate032，評(píng)估納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在經(jīng)過一線或多線治療后進(jìn)展的SCLC中的療效。初步的研究結(jié)果2016年6月4日在線發(fā)表于LancetOncology雜志。

　　主要研究?jī)?nèi)容

　　晚期SCLC患者主要入組標(biāo)準(zhǔn)：

　　◆年齡＞18歲

　　◆組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為局限期或廣泛期SCLC，且在至少一種鉑類基礎(chǔ)化療后疾病進(jìn)展

　　◆敏感復(fù)發(fā)或耐藥復(fù)發(fā)，不考慮PD-L1表達(dá)情況

　　◆ECOGPS0-1

　　◆器官功能足夠

　　◆按RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)有可測(cè)量病灶

　　◆有基線腫瘤活檢或存檔標(biāo)本可用于生物標(biāo)志物分析

　　◆無活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移、自身免疫病，未行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

　　自2013年11月18日至2015年7月28日，研究共納入216名SCLC患者。入組患者隨機(jī)進(jìn)入「納武單抗單藥」組或「納武單抗聯(lián)合伊匹單抗」組。

　　◇納武單抗治療組（98）：「3mg/kg」兩周一次，直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒性。

　　◇納武單抗+伊匹單抗組劑量爬坡：「1mg/kg+1mg/kg（3），1mg/kg+3mg/kg（61），3mg/kg+1mg/kg（54）」，三周一次，共四周期；之后納武單抗3mg/kg兩周一次維持。

　　◇其中雙免疫劑量爬坡組開始時(shí)藥物劑量均為1+1，耐受后進(jìn)入1+3或3+1。

　　主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的客觀緩解率，次要終點(diǎn)包括總生存、無進(jìn)展生存、持續(xù)緩解時(shí)間以及導(dǎo)致治療終止的治療相關(guān)不良事件。

　　該研究仍在繼續(xù)，此次報(bào)告是CheckMate032研究?jī)?nèi)SCLC隊(duì)列的期中分析。ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)NCT01928394。

　　主要結(jié)果

　　數(shù)據(jù)鎖定于2015年11月6月。

　　中位隨訪時(shí)間納武單抗組198.5天；而納武+伊匹組不同劑量隨訪時(shí)間有差異，其中1+1亞組302天，1+3亞組361天，3+1亞組260.5天。

　　客觀緩解率（ORR）在納武單抗組為10%（10/98）。

　　ORR在納武+伊匹劑量爬坡組中：1+1亞組為33%（1/3）；1+3亞組為23%（14/61）；3+1亞組為19%（10/54）。

　　3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件方面，納武單抗組發(fā)生率為13%（13/98）；納武+伊匹—1+3亞組為30%（18/61）；納武+伊匹—3+1亞組為19%（10/54）。

　　上述三組最常見的3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件分別為脂肪酶升高（0vs5vs0）、腹瀉（0vs3vs1）。納武+伊匹—1+1組僅有3例，并未出現(xiàn)3-4級(jí)不良事件。

　　因治療相關(guān)不良事件停藥方面，納武單抗組發(fā)生率為6%（6/98）；納武+伊匹—1+3亞組為11%（7/61）；納武+伊匹—3+1亞組為7%（4/54）。

　　因治療相關(guān)不良事件死亡方面，納武+伊匹—1+3亞組出現(xiàn)2例（重癥肌無力和腎衰）；納武+伊匹—3+1亞組出現(xiàn)1例（肺炎）。

　　結(jié)論

　　在CheckMate032研究的SCLC隊(duì)列中，納武單抗與納武+伊匹均表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，且腫瘤緩解持續(xù)。對(duì)于經(jīng)治的SCLC患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑安全性基本可控。結(jié)合潛在的療效和安全性，納武或納武+伊匹有希望成為SCLC患者的一種新選擇，該研究數(shù)據(jù)同時(shí)也有力地支持了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開展。

　　專家評(píng)述

　　LancetOncology雜志同期在線發(fā)表了中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、廣東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)吳一龍教授和暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液病研究所所長(zhǎng)李揚(yáng)秋教授對(duì)該研究的評(píng)述。在評(píng)述中，吳一龍教授和李揚(yáng)秋教授首先肯定了納武單抗（Nivolumab）聯(lián)合伊匹單抗（Ipilimumab）在復(fù)發(fā)性SCLC中展現(xiàn)出的良好治療前景，如果這種PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑的組合療效在未來得到進(jìn)一步確認(rèn)，或許可以改變復(fù)發(fā)性SCLC二線僅有拓?fù)涮婵悼捎玫木骄场?/div>

　　此外，兩位專家對(duì)現(xiàn)階段免疫治療在SCLC中的開展提出了四點(diǎn)疑問，同樣值得我們思考。

　　第一，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥和兩藥聯(lián)合誰是最佳治療策略？前期對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的研究中，二線納武單抗單藥與多西他賽相比，緩解率達(dá)到20%且總生存延長(zhǎng)。另一項(xiàng)Ⅰ期研究使用Pembrolizumab在PD-L1陽(yáng)性SCLC患者中總體緩解率達(dá)到29%（7/24）。這些數(shù)據(jù)與CheckMate032研究有一定出入，可能是樣本量的問題。但是從用藥便捷性和藥物成本效益的角度，單藥比聯(lián)合更優(yōu)。未來哪種治療模式勝出還需要進(jìn)一步分析。

　　第二，腫瘤治療反應(yīng)與腫瘤微環(huán)境之間的聯(lián)系或許在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中非常重要。比如，利用PD-L1表達(dá)作為篩選病人的生物標(biāo)志物。部分研究表明，對(duì)于表達(dá)PD-L1的NSCLC患者，PD-1抑制劑抗腫瘤活性增加。然而，CheckMate032研究數(shù)據(jù)提示SCLC患者客觀緩解率并未受到PD-L1表達(dá)的影響。另外，PD-1和CTLA-4的表達(dá)水平與腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)好壞有關(guān)嗎？或者與其他免疫檢查靶點(diǎn)如TIM3和LAG3有關(guān)嗎？這些問題的解答有助于確定預(yù)測(cè)性的免疫生物標(biāo)志物，分層亞組進(jìn)行不同的聯(lián)合治療以及分析最佳的治療劑量。

　　第三，SCLC中腫瘤突變負(fù)荷對(duì)PD-1抑制劑敏感性的影響需要得到明確。在對(duì)Pembrolizumab治療NSCLC全外顯子測(cè)序的基礎(chǔ)上，有研究發(fā)現(xiàn)非同義突變高負(fù)荷腫瘤與緩解改善、持續(xù)的臨床獲益、無進(jìn)展生存提高相關(guān)。SCLC的高頻突變也已經(jīng)確認(rèn)。但SCLC和NSCLC突變負(fù)荷的差異能否解釋兩者從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的獲益差異，仍需深入研究。

　　第四，對(duì)于SCLC，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向藥物的療效誰更好？前者能否超越后者？2015ESMO公布的一項(xiàng)Ⅰ期研究顯示，Rova-T（Delta樣蛋白3-抗體偶聯(lián)藥物）治療SCLC前景良好。在過表達(dá)DLL（Delta樣蛋白）的患者中，單一Rova-T治療緩解率達(dá)到42%。如果將來能在大樣本中證實(shí)這樣的顯著療效，那么免疫檢查點(diǎn)抑制劑在SCLC中的地位將會(huì)受到挑戰(zhàn)。

　　基于CheckMate032中SCLC隊(duì)列患者的獲益，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究CheckMate331正在進(jìn)行。過去的10年里，幾乎所有SCLC臨床試驗(yàn)在改善患者結(jié)局方面都失敗了，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NSCLC中取得的卓越戰(zhàn)績(jī)能否復(fù)制到SCLC領(lǐng)域，前景樂觀。