AnnalsofOncology近期發(fā)表了一篇綜述，介紹了關(guān)于化療所致惡心嘔吐（CINV）的用藥。醫(yī)脈通對止吐藥部分進(jìn)行了編譯。

　　新藥NK1RAs：治療方案的進(jìn)步？

　　NK1受體拮抗劑（NK1RA）類藥物的問世[口服制劑阿瑞吡坦（2003年）和靜脈制劑福沙吡坦（2008）]是自20世紀(jì)90年代后期5-羥色胺3受體拮抗劑（5-HT3RA）類藥物面世以來預(yù)防止吐療效最顯著的藥物?，F(xiàn)在對于接受高致吐化療（HEC）和基于蒽環(huán)類藥物-環(huán)磷酰胺（AC）化療的患者，推薦NK1RA藥物與5-HT3RA及地塞米松（DEX）聯(lián)合使用。令人振奮的是，新加入止吐治療的兩種NK1RA藥物，各自表現(xiàn)出一定的差異化特性。

　　NEPA

　　NEPA是第一個(gè)復(fù)合型止吐藥物，包含了一種新的高選擇性NK1RA類藥物（奈妥吡坦）和一種5-HT3RA類藥物（帕洛諾司瓊）。基于關(guān)鍵性的3項(xiàng)共約2500名接受各種HEC和MECs治療患者的試驗(yàn)結(jié)果，NEPA最近獲得了美國FDA批準(zhǔn)[并正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查][1-3]。臨床方案為，化療前給予單次口服劑量NEPA，并聯(lián)用口服DEX（AC/MECd1，HECd1-4）。無論是基于順鉑的HEC或AC化療，在延遲期（25-120h）及隨后的5天內(nèi)（0-120h）所有關(guān)鍵療效終點(diǎn)上，與帕洛諾司聯(lián)合DEX相比，NEPA聯(lián)合DEX方案均顯示出明顯的優(yōu)勢（見表1）。AC治療研究顯示接受NEPA治療的患者，其日常功能受惡心和嘔吐的影響小于接受帕諾斯瓊的患者。[4]

　　2項(xiàng)共包括1000多名患者4400多個(gè)化療周期的試驗(yàn)，證實(shí)了該藥在多個(gè)化療周期中的持久療效（表1）[3，5，6]。NEPA不僅證實(shí)了NK1RA類藥物和5-HT3RA類藥物組合是安全的，而且證實(shí)了接受細(xì)胞毒性化療的多種癌癥患者使用NEPA的安全性[7]。最常見的治療相關(guān)的不良事件為頭痛、乏力、疲勞和消化不良。值得慶幸的是，心臟不良事件和心電圖（ECG）/QTc方面的數(shù)據(jù)未顯示出心臟副作用[8，9]。

　　因?yàn)槟瓮走撂故羌?xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）的中度抑制劑，當(dāng)NEPA與口服DEX聯(lián)合時(shí)DEX應(yīng)減量[10]。在NEPA試驗(yàn)中DEX的劑量是12mgp.o.d1（AC）；12mgp.o.d18mgd2-4（HEC）[1-3]，與阿瑞匹坦的推薦劑量相同。NEPA的持久療效減少了DEX的使用劑量和頻率，在AC和MEC中DEX只需1天。如果注冊試驗(yàn)結(jié)果能在實(shí)際臨床中重復(fù)成功，那么NEPA復(fù)方制劑有望成為止吐藥的一大進(jìn)展，特別是它簡化了現(xiàn)有的預(yù)防止吐實(shí)踐指南。

　　羅拉吡坦

　　羅拉吡坦是一種新型高選擇性口服NK1RA抑制劑，其血漿半衰期長達(dá)180h。該藥已經(jīng)完成了3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，總涉及患者數(shù)約2500例，目前正在接受FDA審核。其中一項(xiàng)試驗(yàn)對象為接受各種MEC治療方案（含AC）的患者，另外兩項(xiàng)試驗(yàn)對象為接受基于順鉑的HEC化療的患者。在所有的試驗(yàn)中，試驗(yàn)組為羅拉吡坦+靜脈/口服的格拉司瓊+口服DEX，對照組為靜脈/口服的格拉司瓊+口服DEX。試驗(yàn)方法：化療前予以單次劑量的羅拉吡坦，隨后予以格拉司瓊（d1-3MEC，d1HEC）和地塞米松（d1MEC，d1-4HEC）。

　　在3項(xiàng)研究中，與格拉司瓊方案相比，羅拉吡坦方案在延遲期嘔吐完全控制率（CR）上均有顯著優(yōu)勢。羅拉吡坦方案在附加功效的評(píng)估上優(yōu)勢更加顯著（表2）[11，12]。

　　3項(xiàng)試驗(yàn)均包括了多個(gè)化療周期；然而這方面數(shù)據(jù)尚未公布。另一未公布的熱點(diǎn)數(shù)據(jù)是在MEC研究中接受AC方案（？50％）和非AC方案的亞組分析研究。

　　與NEPA相同，羅拉吡坦耐受性良好，其與止吐類藥物和化療藥物聯(lián)用的安全性與預(yù)期相一致。與阿瑞吡坦和NEPA不同的是，羅拉吡坦并不能誘導(dǎo)或抑制CYP3A4[13]。因此，當(dāng)與羅拉吡坦聯(lián)用時(shí)，無需調(diào)整通過CYP3A4（包括DEX）代謝的藥物劑量。這可能使部分患者獲益，因?yàn)槟軌蚝芎玫乇苊馑幬锵嗷プ饔谩?/p>

　　奧氮平

　　奧氮平是一種非典型抗精神病藥，因其作用于多個(gè)不同的受體，包括多巴胺能受體（D1、D2、D3、D4），5-羥色胺受體（5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6），腎上腺素能受體（α1），組胺受體（H1）和膽堿能受體（M1、M2、M3、M4），而伴有值得關(guān)注的止吐作用[14]。

　　用于CINV的一線預(yù)防。一項(xiàng)針對接受HEC或MEC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，奧氮平/5-HT3RA/DEX方案在延遲期嘔吐CR和總體嘔吐CR上較5-HT3RA/DEX方案更有優(yōu)勢[15]。然而，試驗(yàn)所用的5-HT3RA類藥物為阿扎司瓊，據(jù)報(bào)道其止吐效果劣于昂丹司瓊[16]。另一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)比較了奧氮平方案與阿瑞吡坦方案。試驗(yàn)中，共有241例接受基于順鉑或AC化療的患者，分別接受了奧氮平/阿瑞吡坦+帕諾斯瓊和DEX的方案[17]。對于嘔吐CR，奧氮平方案（急性期97％，延遲/總體77％）優(yōu)于阿瑞吡坦（急性期87％，延遲/總體73％）。遺憾的是，這是一項(xiàng)非盲研究，有可能干擾主觀研究終點(diǎn)的判定，如惡心。

　　用于爆發(fā)性CINV。一項(xiàng)關(guān)于爆發(fā)性CINV共276例患者的Ⅲ期試驗(yàn)中，患者在預(yù)防止吐（福沙吡坦/帕諾斯瓊/DEXd1，DEXd2-4）失敗后隨機(jī)給予奧氮平10mgp.o.3×/天，連續(xù)3天或MCP10mgp.o.3×/天，連續(xù)3天的治療?；颊呔邮芑陧樸K或AC的化療。奧氮平組在0-72h內(nèi)無嘔吐和惡心的幾率為70％和68%，而MCP組為31％和23％[18]。這些數(shù)據(jù)支持奧氮平能有效地緩解爆發(fā)性CINV。

　　奧氮平相關(guān)的常見副作用大多較輕且能耐受，包括嗜睡、體位性低血壓、便秘、頭暈、乏力、消化不良及最常見的煩躁不安[19，20]。令人驚訝的是，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未見3級(jí)或4毒副反應(yīng)的報(bào)道[17，18，21]。

　　盡管NCCN發(fā)布的指南推薦在HEC/MEC中使用奧氮平/帕諾斯瓊/DEX交替使用作為預(yù)防CINV的方案，但是MASCC/ESMO和ASCO指南并不推薦此方案[22]。綜合考慮總風(fēng)險(xiǎn)/收益比及現(xiàn)有的證據(jù)、研究設(shè)計(jì)缺陷，將奧氮平作為標(biāo)準(zhǔn)止吐預(yù)防用藥似乎為時(shí)過早。其有待于進(jìn)一步嚴(yán)格執(zhí)行的雙盲研究。值得一提的是，用于CINV的奧氮平是“無標(biāo)簽”的（非適應(yīng)癥用藥）。奧氮平目前僅作為“抗精神病”藥物，并具有一系列潛在的副作用，因此，奧氮平在CINV中的使用可能比較復(fù)雜。在部分國家，奧氮平必須由心理醫(yī)生開具處方或者在第一次使用前進(jìn)行咨詢[23]。