[APASL乙肝新藥]直接抗病毒藥物值得期待

2017-10-30 來源：國際肝病標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：在丙型肝炎治療全面進入小分子藥物的當下，人們對乙型肝炎新藥研發(fā)的期待也空前高漲，多種不同策略的新藥進展在各大學術會議上報告。APASL2017上有兩場轉化醫(yī)學課程分別從病毒和宿主出發(fā)，圍繞靶向HBV的直接抗病毒藥物和靶向宿主的策略，展現(xiàn)了當前乙型肝炎新藥研發(fā)的轉化醫(yī)學進展。

　　[APASL乙肝新藥]直接抗病毒藥物值得期待

　　德國海德堡大學StephanUrban教授應邀在會上就“病毒進入/基因表達/蛋白釋放的抑制劑”這一話題做了專題報告。會后《國際肝病》請Urban教授對MyrcludexB的作用機制和治療應用現(xiàn)狀以及其他直接抗HBV藥物進行了深入解析。

　　請分享一下您正在進行的治療乙型肝炎的直接抗病毒藥物(DAAs)課題研究？

　　StephanUrban教授：我的實驗室是基礎科學實驗室，已經(jīng)對病毒和細胞培養(yǎng)、原代肝細胞進行了二十多年的研究，嘗試了解病毒的復制機制以研發(fā)可能干擾復制的新療法和新藥物，其中我們最感興趣的是病毒侵入。幾年前，來自中國北京的一項具有里程碑意義的研究發(fā)現(xiàn)了病毒入侵受體，在此基礎上我們有了現(xiàn)在的細胞系，并開展了進一步的研究。

　　過去10年中，我們所進行的工作是研發(fā)一種阻斷該受體的病毒包膜肽，它是一種非常有效的侵入阻斷劑，稱為MyrcludexB。該藥物現(xiàn)在已經(jīng)從學術理論階段發(fā)展到臨床試驗階段，MyrcludexB治療乙型肝炎的Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)在美國AASLD年會上報告。

　　此外，該藥物在丁型肝炎中的應用也是我們的研究重點。這是第一種不同于其他現(xiàn)有治療方案（如替諾福韋）的藥物，它可以直接干擾丁型肝炎病毒（HDV）和HBV的感染，從而阻止乙型肝炎共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的合成和丁型肝炎的RNA合成。目前歐洲和俄羅斯正在進行190例受試者的Ⅱ期臨床試驗。HDV感染是一種被低估的疾病，我相信如果在中國進行HDV檢測，會發(fā)現(xiàn)很多丁型肝炎患者。可能有5%甚至更多比例的乙型肝炎患者合并感染HDV，這可能也是丁肝引起廣泛關注的原因所在。也因此我們的細胞系引起了廣泛的興趣?，F(xiàn)在業(yè)內許多大型制藥公司正在研發(fā)此類新藥，正如HCV一樣，可以用復制子系統(tǒng)進行篩選，一次可篩選幾萬、幾十萬種候選化合物。

　　還有哪些新的直接抗病毒藥物值得關注，包括正在臨床試驗中的治療性疫苗？

　　StephanUrban教授：目前還有一些候選藥物：

　　①衣殼和核衣殼抑制劑，它們具有不同的作用模式，可以阻止衣殼組裝，研究顯示它不但能減少患者血液中的病毒DNA，也能減少血清中的病毒RNA；由于它與核苷（酸）類似物（NA）的作用機制不同，有可能可以與NA聯(lián)合應用來治療乙型肝炎。

　?、谝腋伪砻婵乖?HBsAg)釋放抑制劑，如果可以治療性地抑制細胞內HBsAg抗原產(chǎn)生，則有可能重新激活免疫系統(tǒng)，利用siRNA方法，現(xiàn)在有一些處于早期發(fā)展階段的小分子，結果很令人振奮。抑制HBsAg抗原有助于恢復慢性感染患者的免疫系統(tǒng)，有望實現(xiàn)根治性治療。在我看來，乙型肝炎的根治即對病毒進行免疫控制，對于是否真能克服cccDNA的持久性或者將其消除，我持懷疑態(tài)度。

　　不過不幸的是，其中一個試驗由于安全原因已經(jīng)徹底終止。不過其他公司的類似試驗還在進行，因此直接干擾HBsAg轉錄是否可減少HBsAg抗原很快就能得到證實。我認為，無論是否真正導致抗原丟失或是免疫反應是否適合控制感染，早期的轉錄途徑都將是一個更快的方法，我們將拭目以待。

　　另外，還有一些我們還不了解的新藥已經(jīng)處于早期研發(fā)階段，如一個非常有趣且可能的目標--病毒X蛋白。X蛋白調節(jié)cccDNA的轉錄，并且最近研究顯示它具有非常特殊的機制。如果找到可以靶向X蛋白的藥物，將非常有意義。另外，也可以減少HBsAg抗原表達，但必須經(jīng)過長時期的臨床試驗驗證。

　　在進入臨床試驗的這些新藥中，我認為MyrcludexB是最成熟的藥物之一。

　　是否有很多研究團隊在進行與你們相同方向的研究？

　　StephanUrban教授：是的，從HCV領域到HBV領域目前的確有很明顯的轉變，并且引發(fā)了極大的關注，在HCV根治性治療和細胞培養(yǎng)后的轉變是巨大的。我從來沒有在一個領域經(jīng)歷過如此有趣的變化。公司和學術界還有很多工作要進行，最終患者將會獲益。當然，臨床數(shù)據(jù)的公布在時間上會有一些延遲，但對于未來2~3年內的巨大變化我非常樂觀。我們將繼續(xù)對病毒進行研究，患者可從科研發(fā)展中更好地獲益。

　　針對在中國舉行的2017年APASL會議，請談談您的感想？

　　StephanUrban教授：包括本屆會議和AASLD、EASL在內，我個人對中國乃至亞洲開展的很多研究都印象深刻。我一直非常贊成并推薦在中國舉辦大型會議。例如，我們舉辦的乙型肝炎分子生物學會議，最初在美國舉辦，后來改成美國、歐洲、亞洲輪流舉辦，每三年輪換一次。我認為將各國的科學家聚在一起進行學術交流是非常重要的，我們需要了解研究者所在國家的臨床挑戰(zhàn)。