賀普丁是什么藥物
廣大的患乙肝的朋友對(duì)賀普丁這種藥物恐怕早已經(jīng)耳熟能詳，但是對(duì)于普通民眾而言，除了或多或少知道賀普丁可以用來(lái)治療乙肝外，可能未必很清楚地了解賀普丁是怎樣的一種藥物。對(duì)此，王宇明教授解釋說(shuō)：“賀普丁是核苷類抗病毒藥物拉米夫定在中國(guó)的商品名(為了閱讀方便，以下統(tǒng)一使用拉米夫定的商品名賀普丁)，是第一個(gè)經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)的口服抗乙肝病毒藥物。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)、國(guó)內(nèi)外廣泛的臨床試驗(yàn)和上市后認(rèn)證，賀普丁被證實(shí)療效確切，耐受性好，便于服用(口服)，且一般病人在經(jīng)濟(jì)上尚可承受。”
這種藥物于1998年12月在中國(guó)被授予一類新藥，1999下半年我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)該藥在中國(guó)銷售，主要用于治療慢性乙型肝炎。自2000年以來(lái)，它一直被列在《中國(guó)國(guó)家基本藥物目錄》中。目前賀普丁在全球80多個(gè)國(guó)家合法注冊(cè)并被廣泛應(yīng)用，成千上萬(wàn)的慢性乙肝患者從賀普丁治療中獲益，許許多多患者的生命得到了延長(zhǎng)和挽救。在全球乙肝治療領(lǐng)域最具醫(yī)學(xué)權(quán)威的亞太區(qū)的專家共識(shí)及美國(guó)肝病學(xué)會(huì)專家共識(shí)等治療指南中，賀普丁一直是公認(rèn)的慢性乙型肝炎一線治療藥物之一。
賀普丁的問(wèn)世，為什么被認(rèn)為是"治療乙肝的突破性革命"，并成為很多人眼里的治療乙肝的首選藥物?它在乙肝的治療中發(fā)揮了什么作用?在賀普丁問(wèn)世之后，很快被認(rèn)為是“治療乙肝的突破性革命”。這是為什么呢?王宇明教授說(shuō)：“在過(guò)去，乙型肝炎的治療方法主要是對(duì)癥治療，以保肝和降轉(zhuǎn)氨酶(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，英文縮寫(xiě)ALT)為主。但是這些治療不能針對(duì)乙肝病毒，故以后仍反復(fù)發(fā)作，容易形成‘肝炎-肝硬化-肝癌’三部曲。”
“隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，慢性乙肝的治療已經(jīng)到了對(duì)因治療即抗病毒治療的時(shí)代。在最近的10年里，只有2種全球公認(rèn)的治療慢性乙型肝炎的有效方法，一種是α-干擾素治療，另一種就是以賀普丁為代表的核苷類藥物。”
“乙肝病毒的‘傳宗接代’靠的是病毒自身的復(fù)制，而病毒復(fù)制的關(guān)鍵在于病毒自身的遺傳物質(zhì)。在這些遺傳物質(zhì)中，有一種非常重要的物質(zhì)叫做脫氧胞嘧啶核苷(dCTP)。賀普丁的抗病毒機(jī)制正是用藥物自身的核苷類似物來(lái)取代病毒遺傳物質(zhì)中的脫氧胞嘧啶核苷，來(lái)達(dá)到干擾病毒遺傳物質(zhì)合成的目的。用通俗的話來(lái)講就是‘以次充好’，從而使乙肝病毒不能復(fù)制下去。”
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明用賀普丁治療一年以上能持續(xù)抑制乙肝病毒，使多數(shù)病人的乙肝病毒核酸(HBV-DNA)陰轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，但乙肝病毒e抗原(HbeAg)轉(zhuǎn)陰作用不夠突出，其血清轉(zhuǎn)換率僅約17%。不過(guò)，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，乙肝e抗原血清轉(zhuǎn)換率可逐漸增高。長(zhǎng)期研究表明，乙肝e抗原血清轉(zhuǎn)換率從治療1年后的17%提高到治療3年后的40%，且大部分可穩(wěn)定存在。通過(guò)肝組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，賀普丁可顯著改善肝臟炎癥，阻止或減慢肝纖維化的發(fā)展，并可延緩疾病進(jìn)展，降低乙肝相關(guān)并發(fā)癥和肝癌的發(fā)生率。
通過(guò)在中國(guó)和世界其他國(guó)家廣泛的臨床認(rèn)證，賀普丁被證實(shí)療效確切，安全性高，便于服用(口服)，而且一般病人經(jīng)濟(jì)上尚可承受(比α-干擾素治療便宜得多)。故而，賀普丁的問(wèn)世被稱為是“治療乙肝的突破性革命”。
不過(guò)，由于迄今對(duì)乙肝病毒尚無(wú)類似抗生素治療細(xì)菌感染那樣的特效藥，所以雖然賀普丁治療慢性乙肝顯示了良好療效，但我們對(duì)“治療乙肝的突破性革命”不能理解為乙肝治療獲得了完全突破和成功。而稱“慢性乙肝已被攻克”尚言之過(guò)早。
賀普丁的主要適應(yīng)證是什么，哪些人、什么情況下可用賀普丁，怎么用，用多長(zhǎng)時(shí)間?
根據(jù)賀普丁的說(shuō)明書(shū)和《2003年拉米夫丁臨床應(yīng)用專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱《專家共識(shí)》)，賀普丁適用于轉(zhuǎn)氨酶升高和病毒復(fù)制活躍的、肝臟有代償功能的成年慢性乙型肝炎患者。不過(guò)，具體治療方案需要視病人病情的不同由專科醫(yī)生診斷后確定。隨著國(guó)際上有關(guān)研究發(fā)展，賀普丁的適應(yīng)證已擴(kuò)大到兒童、重癥肝炎及失代償性肝硬化及伴免疫缺陷的慢性乙肝患者。賀普丁的成人標(biāo)準(zhǔn)用法為每日1次，每次100毫克(即1粒)。療程一般為1年，但欲較為徹底地抑制病毒，避免復(fù)發(fā)，達(dá)到完全應(yīng)答(即ALT正常，HBeAg及HBV-DNA陰轉(zhuǎn))尚須繼續(xù)鞏固半年，故實(shí)際應(yīng)用常達(dá)2～3個(gè)療程以上。
賀普丁可能引起哪些不良反應(yīng)，哪些人需要慎用賀普丁，孕婦、兒童乙肝患者能服用賀普丁嗎?
專家表示：國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)和上市后使用經(jīng)驗(yàn)表明，多數(shù)患者對(duì)賀普丁有良好的耐受性。最常見(jiàn)的不良事件為不適和乏力、呼吸道癥狀、頭痛、腹部不適和疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在眾多的臨床試驗(yàn)中，不良事件的發(fā)生率在賀普丁組和服安慰劑組的病人中都相似，說(shuō)明該藥副反應(yīng)很小。不過(guò)，以下幾種癥狀均不是賀普丁的最佳適應(yīng)證，最好不使用賀普丁。
慢性無(wú)癥狀乙肝病毒攜帶者
此類人群多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶正常，沒(méi)有癥狀。此時(shí)不管有無(wú)病毒復(fù)制指標(biāo)(“大三陽(yáng)”或“小三陽(yáng)”)，都不宜服用賀普丁。原因是賀普丁對(duì)無(wú)肝功能損害和無(wú)臨床癥狀的乙肝病毒攜帶者并無(wú)療效，一旦服用后便不能隨意停藥，如停藥會(huì)立即反彈。因此，除非經(jīng)肝穿刺肝活檢證實(shí)有慢性肝炎病理改變，否則不能用賀普丁治療慢性無(wú)癥狀乙肝病毒攜帶者。兩位專家特別指出：目前，慢性無(wú)癥狀乙肝病毒攜帶者服用賀普丁的現(xiàn)象相當(dāng)普遍。這樣既浪費(fèi)了藥物，又浪費(fèi)了錢(qián)財(cái)，非常劃不來(lái)。
急性重型肝炎或急性肝衰竭
這類病人病情危重、來(lái)勢(shì)兇猛，此時(shí)對(duì)病人生命的最大威脅是肝功能衰竭。因此，此時(shí)應(yīng)該采取的主要措施并不是抑制病毒的復(fù)制，甚至有的病人并無(wú)病毒復(fù)制指標(biāo)。依據(jù)“緩則治其本，急則治其標(biāo)”的原則，這時(shí)最重要的是支持療法，如輸入新鮮血漿、白蛋白、人工肝支持療法等。
慢性乙肝的急性發(fā)作
如果轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍以上、有明顯黃疸，或血清膽紅素大于85.5微摩爾/升，則暫時(shí)不宜服用賀普丁或其他抗病毒藥，而應(yīng)以護(hù)肝、退黃、降酶治療為主，待病情緩解后才可給予賀普丁。盡管賀普丁不像干擾素那樣對(duì)免疫功能有強(qiáng)烈影響，但在肝炎急性發(fā)作期，為防止免疫損傷，不用是上策。
患慢性乙肝后妊娠或妊娠后感染乙肝
以上兩種情況的孕婦都不應(yīng)使用賀普丁，其主要原因是目前賀普丁對(duì)胎兒的影響尚未明了。雖然已有初步臨床驗(yàn)證證實(shí)孕婦服用賀普丁也是安全的，但該適應(yīng)證未被批準(zhǔn)，因此仍不可使用。
兒童乙肝患者
賀普丁治療兒童慢性乙型肝炎目前已經(jīng)美國(guó)被FDA批準(zhǔn)。最新的“亞太共識(shí)”也提出賀普丁可用于治療兒童慢性乙型肝炎。根據(jù)國(guó)內(nèi)賀普丁治療12～16歲的慢性乙型肝炎患者的四期臨床研究，其療效與成年患者相似。另外，國(guó)內(nèi)對(duì)賀普丁治療12歲以下兒童慢性乙型肝炎的臨床研究尚未系統(tǒng)進(jìn)行，供體重較輕兒童使用的賀普丁口服溶液也尚未被SFDA批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市。因此總的來(lái)看，賀普丁對(duì)這部分兒童患者治療目前不宜實(shí)行。
我們還能用賀普丁嗎
在本刊接收到的大量讀者來(lái)電來(lái)信中，問(wèn)得最多也最直接的一個(gè)問(wèn)題是：“我們到底還能使用賀普丁嗎?”、“我們?cè)撛趺崔k，是繼續(xù)服藥還是停止?”面對(duì)這樣一個(gè)壓得眾多乙肝患者和他們的家屬夜不能寐的沉重問(wèn)題，記者請(qǐng)教了專家。
是否因?yàn)橘R普丁有這樣的副作用，就應(yīng)該摒棄這種有不錯(cuò)療效的藥物?如果摒棄了賀普丁，我們有沒(méi)有更好的選擇呢?
要回答這個(gè)問(wèn)題，首先應(yīng)弄清楚賀普丁的副作用是什么?有多大?與其療效相比，是否弊大于利?根據(jù)目前的全球的臨床資料顯示，賀普丁的副反應(yīng)很輕，它的主要缺點(diǎn)有二：
首先，隨著使用賀普丁治療慢性乙肝時(shí)間的延長(zhǎng)，在部分患者中可檢測(cè)到乙型肝炎病毒的YMDD變異株。研究表明在未經(jīng)賀普丁治療的慢性乙型肝炎病毒感染者中，也可檢測(cè)到Y(jié)MDD變異株;藥物將敏感株抑制下去，YMDD耐藥株就成了優(yōu)勢(shì)株。一般來(lái)說(shuō)YMDD變異株復(fù)制力不強(qiáng)，繼續(xù)使用賀普丁治療大多數(shù)仍可獲益。
其次，賀普丁達(dá)到完全應(yīng)答(可理解為療程結(jié)束，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標(biāo)均恢復(fù)正常時(shí))的病人有10%～20%病人可復(fù)發(fā)，未達(dá)到完全應(yīng)答者停藥后更易發(fā)生反復(fù)。”
我們認(rèn)為不應(yīng)該摒棄賀普丁。賀普丁是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的3種治療乙肝的藥物之一(另2種是干擾素和阿地福韋)，其療效和安全性都是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格檢驗(yàn)的。我國(guó)已批準(zhǔn)的抗病毒治療藥物主要有3種：干擾素、賀普丁及苦參素。其中，賀普丁的抑制病毒DNA的作用最快最強(qiáng)，并且具有服用方便的特點(diǎn)，因而它在臨床中應(yīng)用也比較廣泛。干擾素治療慢乙肝療效確切，然而其副反應(yīng)較多，且須注射用藥，不大方便。另外，干擾素不能用于治療失代償性肝硬化，還可發(fā)生耐藥和反復(fù)?？鄥⑺氐目共《咀饔门c干擾素及賀普丁皆有差距，單用時(shí)更是如此。
綜上所述，身為國(guó)家賀普丁臨床應(yīng)用專家小組成員的王宇明教授指出：“目前，國(guó)內(nèi)外專家較為一致的意見(jiàn)是，賀普丁有耐藥和復(fù)發(fā)兩大缺點(diǎn)(不應(yīng)稱之為藥物副反應(yīng))，但仍不失為迄今為止最好的抗病毒藥物之一。換言之，如果摒棄了賀普丁和干擾素，就沒(méi)有更好的選擇。因此，當(dāng)前的爭(zhēng)議，不應(yīng)是用不用賀普丁，而是如何揚(yáng)長(zhǎng)避短的問(wèn)題。事實(shí)證明，掌握了賀普丁應(yīng)用技巧的專家，所獲療效大不一樣。關(guān)鍵在于把握好適應(yīng)證、治療時(shí)機(jī)(有時(shí)是停藥后的再治療時(shí)機(jī))、療程、治療結(jié)束后隨訪觀察等。有時(shí)，還須考慮與干擾素或阿地福韋的聯(lián)合或序貫療法，以降低耐藥病毒的產(chǎn)生。”
如果繼續(xù)使用賀普丁，怎樣做才能夠保護(hù)自己的健康而不受傷害呢?
治療慢性乙肝應(yīng)在?？漆t(yī)生的處方和指導(dǎo)下進(jìn)行，無(wú)論治療過(guò)程還是結(jié)束治療后，定期監(jiān)測(cè)和隨訪是不可缺少的重要組成部分。監(jiān)測(cè)和隨訪的時(shí)間應(yīng)根據(jù)病情，由專科醫(yī)生決定。慢性乙肝患者開(kāi)始服用或停用賀普丁都必須在專科醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。任何擅自停藥，均可造成病情的波動(dòng)而危害健康。
兩位專家還特別提醒廣大讀者朋友，有兩點(diǎn)應(yīng)加以特別警惕：一是近年不實(shí)廣告及冒牌?？漆t(yī)院或診所甚為泛濫，其主要目的是推銷自產(chǎn)藥品，有時(shí)也用賀普丁，以快速抑制乙肝病毒，以便讓病人信服，但因療程不足，一經(jīng)停藥，很快反復(fù)。二是盡管賀普丁是處方用藥，但當(dāng)前管理上十分混亂，買(mǎi)藥用藥十分隨意;同時(shí)，假藥也乘虛而入，貽禍百姓。
那么，乙肝病人怎樣做才能保護(hù)自己的健康呢?帶著這個(gè)問(wèn)題，本刊記者走訪了曾經(jīng)在2001年和2003年先后兩次起草《拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)》的肝病專家、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院感染科主任萬(wàn)謨彬教授。萬(wàn)教授結(jié)合自己多年的臨床經(jīng)驗(yàn)建議，為了保護(hù)自身健康，乙肝患者要注意以下5點(diǎn)：
在使用賀普丁前應(yīng)與醫(yī)生充分溝通，明確自己是否需要服用這種藥。要明白賀普丁的治療對(duì)象主要是有病毒復(fù)制和肝功能異常的慢性乙肝病人。
了解使用賀普丁治療乙肝的總療程至少一年，有的病人需要2～3年甚至更長(zhǎng)時(shí)間。要結(jié)束療程必須得到醫(yī)生認(rèn)可，切勿擅自停藥。使用賀普丁期間，一定要按時(shí)服藥。建議在每天清晨服藥，這樣容易養(yǎng)成習(xí)慣，避免遺忘。萬(wàn)一漏服，應(yīng)于當(dāng)天補(bǔ)上。
無(wú)論是在治療過(guò)程中還是在治療結(jié)束后，都應(yīng)定期到醫(yī)院復(fù)查。一般是起初每月1次，以后每3個(gè)月1次，常規(guī)檢測(cè)的項(xiàng)目包括肝功能、乙肝病毒DNA和“兩對(duì)半”，目的是讓醫(yī)生隨時(shí)掌握治療效果，必要時(shí)調(diào)整治療方案。
對(duì)病毒變異要有正確的認(rèn)識(shí)，既不能掉以輕心，也不要過(guò)分緊張。
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