目前應用中草藥、植物性藥及其制劑治療疾病的現象非常普遍。人們多片面地認可中草藥、植物性藥的有效性和安全性，卻忽視其存在或潛在的毒性。今年8月25日《肝臟病學》(Hepatology)在線刊文指出，2004-2013年草藥和膳食補充劑(HDS)導致的肝損傷比例增長了3倍，正逐漸成為肝損傷的重要原因。

　　為此，本刊特邀我國肝病學領域知名專家和學者，介紹臨床工作中遇到的中草藥和保健品導致的藥物性肝損傷案例，提醒醫(yī)務工作者充分認識其可能存在的肝臟毒性，加強患者治療期間的監(jiān)測力度，同時對有肝損傷的患者，要注意詢問是否有服用中草藥成分的保健品或保健茶等，而不是僅詢問患者藥物服用史。

　　北京大學人民醫(yī)院北京大學肝病研究所楊明饒慧瑛魏來

　　盡管一些中草藥具有保肝功效，如解毒、抗纖維化、免疫調節(jié)和可能的抗病毒作用，但是現在已經發(fā)現部分中草藥制劑可引起肝臟損害，具體表現為：急慢性肝炎、肝脂肪變性、膽汁淤積、肝纖維化或硬化、肝臟腫瘤、肝靜脈閉塞性疾病和急性肝功能衰竭等。下面為兩例我科收治的中草藥及植物性藥引起肝損害的病例。

　　病例1：茅巖莓茶相關DILI

　　病史患者男性，55歲，因乏力、厭食、尿黃、皮膚鞏膜黃染入院?；颊呷朐呵?個月每天大量飲茅巖莓茶。2周前出現乏力、厭食、尿黃，4天前出現皮膚鞏膜黃染，無發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、大便顏色變淺。既往有高脂血癥病史，未用藥治療。否認高血壓、糖尿病、冠心病、肝炎病史，不飲酒，否認不潔飲食史。

　　查體皮膚、鞏膜中度黃染，無肝掌及蜘蛛痣，余查體無異常。

　　化驗檢查血常規(guī)正常;丙氨酸氨基轉移酶(ALT)937U/L、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)365U/L、堿性磷酸酶(ALP)230U/L、γ谷氨酰轉移酶(GGT)1094U/L、總蛋白(TP)78.1g/L、白蛋白(ALB)39.5g/L、總膽紅素(TBIL)106.2μmol/L、直接膽紅素(DBIL)78.2μmol/L、膽固醇(CHO)7.33mmol/L、甘油三酯(TG)6.99mmol/L;凝血酶原活動度(PTA)121.3%;血清甲、乙、丙、戊肝炎病毒學指標均陰性;抗EB病毒(EBV)-IgM、抗巨細胞病毒(CMV)-IgM陰性;甲狀腺功能正常;銅藍蛋白、α1抗胰蛋白酶、鐵蛋白正常;自身抗體譜：抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝細胞溶質抗原抗體(LC-1抗體)、抗肝腎微粒體抗體(LKM抗體)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP抗體)陰性，抗線粒體抗體(AMA)-IgG M2、M4、M9陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)-PR3MPO陰性;腹部B超：彌漫性肝損害。診斷為藥物性肝損傷。

　　治療囑患者立即停用茅巖莓茶，治療給予復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽、S腺苷蛋氨酸靜脈點滴，1次/日;熊去氧膽酸250mg口服，3次/日?；颊唧w力、食欲逐漸恢復。

　　6天后復查ALT244U/L，AST91U/L，ALP210U/L，GGT835U/L，TBIL147.4μmol/L，DBIL110.9μmol/L;20天后復查ALT43U/L，AST31U/L，ALP104U/L，GGT313U/L，TBIL36.7μmol/L，DBIL26.8μmol/L，好轉出院，繼續(xù)口服保肝及退黃藥物。

　　1月后門診復查肝功能指標均正常。

　　病例2：首烏相關DILI

　　病史患者男性，17歲，因皮膚鞏膜黃染伴尿色加深15天入院。

　　患者一個半月前因“少白頭”服用何首烏延壽片，每天3次，每次5片。15天前出現皮膚、鞏膜黃染，伴尿色加深，偶有中上腹脹、惡心，無嘔吐，無發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛，無陶土樣大便，遂停用何首烏延壽片。7天前外院化驗ALT349U/L，AST744U/L，ALP267U/L，GGT76U/L，TBIL176.3μmol/L，DBIL145.8μmol/L;HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HbcAb陰性。給予多烯磷脂酰膽堿及護肝寧片口服保肝治療，但皮膚鞏膜黃染進一步加重。

　　既往無高血壓、糖尿病、冠心病、肝炎病史，無飲酒史及不潔飲食史。

　　查體皮膚、鞏膜重度黃染，無肝掌及蜘蛛痣，余查體無異常。

　　化驗檢查血常規(guī)正常;ALT1501U/L、AST545U/L、ALP155U/L、GGT46U/L、TP64.4g/L、ALB37.1g/L、TBIL318.6μmol/L、DBIL215.5μmol/L、CHO2.24mmol/L、TG2.61mmol/L;PTA80.85%。

　　血清甲、乙、丙、戊肝炎病毒學指標均陰性;抗EBV-IgM、抗CMV-IgM陰性;甲狀腺功能正常;銅藍蛋白、α1抗胰蛋白酶、鐵蛋白正常;自身抗體譜：ANA、SMA、LC-1抗體、LKM抗體、SLA/LP抗體均陰性，AMA-IgGM2、M4、M9均陰性，ANCA-PR3MPO均陰性;腹部B超：彌漫性肝損害。診斷為藥物性肝損傷。

　　治療給予復方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽、復合輔酶靜脈點滴，1次/日。患者皮膚鞏膜黃染逐漸減輕，復查轉氨酶及膽紅素逐漸下降。

　　18天后復查ALT97U/L，AST28U/L，TBIL37.9μmol/L，DBIL34.0μmol/L，好轉出院，繼續(xù)口服保肝藥物。2周后外院復查上述指標均正常。

　　點評

　　人群中普遍存在中草藥無害及自然植物無毒的錯誤觀念，實際上某些中草藥具有藥理作用和毒理作用的雙重性，所以并非所有中草藥都是十分安全的。目前，對中草藥及植物性藥肝臟毒性的研究較少，相關的醫(yī)學文獻只有少量病例報道甚至只有個案報道。

　　茅巖莓，學名顯齒蛇葡萄，系張家界原始森林中野生植物，具有清熱、解毒、殺菌、抗炎、潤喉止咳、降脂減肥等功效。何首烏又稱首烏、赤首烏，為蓼科植物何首烏的干燥塊根，是滋補肝腎的常用中藥，但其肝損害也屢見報道。

　　本文的兩例患者分別服用上述兩種藥物后出現轉氨酶、膽紅素升高，結合病史及化驗檢查排除病毒性肝炎、巨細胞病毒及EB病毒感染、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、阻塞性黃疸等，停用引起肝損害的中草藥或植物性藥并保肝治療后病情好轉，因此診斷為藥物性肝損傷(DILI)。

　　DILI可分為可預測性和不可預測性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致;后者根據其發(fā)生機制又可以分為代謝異常和免疫介導兩類，即代謝特異體質和免疫介導過敏特異體質。代謝特異體質導致的肝損害主要與細胞色素P450藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關。過敏特異體質導致的肝損害主要表現為免疫介導，有新抗原形成及過敏反應的存在。

　　近80年來，人們發(fā)現約350多種植物含有肝臟毒性的生物堿，如吡咯雙烷類生物堿，可以引起對肝臟的直接毒性。盛家琦等報道的中藥首烏所致家族性急性肝損傷提示，患者可能存在遺傳性肝臟代謝酶缺陷，即代謝特異體質。有文獻報道金不換、大白屈菜及麻黃等可誘發(fā)自身免疫性肝炎。本文例1患者飲茅巖莓茶后出現肝損害考慮為代謝特異體質相關。

　　中草藥引起肝損傷的臨床表現各異，可表現為急性、亞急性或慢性肝臟損害、肝硬化、肝臟腫瘤及肝靜脈閉塞性疾病等。根據1989年國際醫(yī)學科學組織理事會(CIOMS)確立的標準，DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。最近由美國食品與藥物管理局(FDA)藥物肝毒性委員會修訂。

　　三型診斷標準如下：肝細胞損傷型者丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN)或(ALT/ULN)/[堿性磷酸酶(ALP)/ULN]≥5;膽汁淤積型者ALP≥2×ULN或(ALT/ULN)/(ALP/ULN)≤2;混合型則ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，(ALT/ULN)/(ALP/ULN)為2~5。本文的兩例患者均為肝細胞損傷型。

　　至今為止，藥物性肝損傷(DILI)還沒有非常規(guī)范可靠的診斷標準。1978年日本肝和藥物研究會首先提出了藥物性肝病診斷標準。該最初方案實際上是針對臨床比較明顯的過敏(免疫)特異質性的。1989-1990年在法國巴黎舉行的一系列國際專家共識性會議上，國際醫(yī)學科學組織理事會(CIOMS)組織相關專家制訂了DILI的標準定義及因果關系評估標準，但該方案比較繁瑣，實際操作有些困難。1993年，國際共識會議通過改良達南(Danan)方案，即魯塞爾優(yōu)克福因果關系評估方法(RUCAM)量表，現多數沿用至今。1997年，瑪麗亞(Maria)提出較簡捷的改良方案，雖簡單易行，但對長潛伏期藥物反應、膽汁淤積型肝損傷以及停藥后演變?yōu)槁曰蛩劳霾±仍u價尚有不足。2004年的美國消化疾病周(DDW)會議上，日本肝病學會提出了新方案，但尚未在獲美國食品與藥物管理局(FDA)批準，可能因為缺乏標準化和可重復性不夠。

　　中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病學協作組曾提出一個診治建議草案，提出RUCAM簡化評分系統(tǒng)，該簡化評分系統(tǒng)僅選擇了RUCAM量表中的肝細胞損傷型部分，因此有其局限性。

　　目前，RUCAM量表仍是一般公認評價毒性的指標方法。本文例1的患者RUCAM評分表評分為8分，例2的患者RUCAM量表評分為6分，均提示很可能是DILI。

　　中草藥導致藥物性肝炎的治療以保肝、降酶、退黃、支持等為主，若出現自身免疫性肝炎可考慮使用糖皮質激素治療，若進展為肝衰竭，在常規(guī)內科治療基礎上可考慮人工肝、肝移植等相關治療。糖皮質激素在治療膽汁淤積型藥物性肝炎、藥物性肝衰竭中是值得肯定的，但關于糖皮質激素在藥物性肝衰竭中的治療時機及治療療程目前存在爭論。

　　綜上所述，并非所有中草藥及植物性藥都是安全的。作為醫(yī)務工作者要充分認識中草藥可能存在的肝臟毒性，加強對患者中草藥治療期間的監(jiān)測力度，同時對于有肝損害的患者，要注意詢問是否有服用中草藥成分的保健品或保健茶等，而不是僅詢問患者藥物服用史。對于患者則需要做到對中草藥的毒性有一定認識，不要盲目服用中草藥，發(fā)現不適立即就診。