美國研究者發(fā)現(xiàn)了一種分子，可以結(jié)合眼睛中錯誤折疊的蛋白質(zhì)，從而使其重新溶解。這種甾醇分子展現(xiàn)了非手術(shù)治療白內(nèi)障的潛力——包含這種物質(zhì)的眼藥水部分逆轉(zhuǎn)了小鼠的白內(nèi)障，并使離體的人類晶狀體恢復了部分透明度。

　　目前，患了白內(nèi)障的病人必須通過手術(shù)來恢復視力。這在發(fā)達地區(qū)是一個相對簡單的辦法，但該項目的領(lǐng)導者，加州大學舊金山分校(UniversityofCaliforniaatSanFrancisco)的JasonGestwicki說，“目前世界上大概有1億白內(nèi)障患者因為無法接受手術(shù)治療而成為盲人。能夠長期保證效果，只需要最少訓練的局部治療方法正是我們所需要的。”

　　白內(nèi)障是眼球內(nèi)晶狀體的晶狀體蛋白受損引起的。這些蛋白質(zhì)最初是可溶解的、透明的，但它們從不會被替換，而且隨著時間推移可能發(fā)生錯誤的折疊，從而形成了非常穩(wěn)定的不透明、不可溶解的塊狀物。“如果我們可以找到一種能夠與可溶的、自然折疊的晶狀體蛋白相結(jié)合的小分子，并且該結(jié)合反應的自由能使得這種狀態(tài)更穩(wěn)定……那我們就基本上可以逆轉(zhuǎn)晶狀體蛋白的老化過程。”Gestwicki解釋道。

　　熱篩選

　　但目前為止，能與目標蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物很難篩選出來。“晶狀體蛋白沒有酶的功能，起的只是結(jié)構(gòu)性的作用，所以所有尋找能與其結(jié)合的分子的傳統(tǒng)方法都無效。”Gestwicki說。為了克服這個困難，Gestwicki團隊發(fā)展了一種新的高通量的篩選技術(shù)，這種技術(shù)測量了不同分子對誤折疊形態(tài)的α和β晶狀體蛋白的熔點的影響。由于誤折疊形態(tài)是更加耐熱的，熔點降低就意味著晶狀體已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槌跏夹螒B(tài)。

　　這種篩選方法找到了很多可以降低晶狀體蛋白熔點的分子——主要是甾醇。5-膽甾烯-3b，25-二醇是其中最有潛力的，能把熔點降低2℃。包括核磁共振實驗在內(nèi)的進一步測試，說明這種分子把α和β晶狀體蛋白連接在一起，形成二聚物。研究團隊猜測，這可能穩(wěn)定了晶狀體蛋白，而且不僅阻止了誤折疊的、不溶解的狀態(tài)的形成，而且確實逆轉(zhuǎn)了這個過程。

　　該團隊在離體的有白內(nèi)障人類晶狀體和通過改造基因而患上白內(nèi)障的活體小鼠上測試含有甾醇的眼藥水。“我們在晶狀體透明度和蛋白溶解性上確實看到了很有希望的進展……雖然還不是徹底的逆轉(zhuǎn)，”Gestwicki說。大部分小鼠，比如說，通過LOCSIII系統(tǒng)測定的白內(nèi)障程度，根據(jù)晶狀體的渾濁度分為一到五級，在兩周一個周期內(nèi)使用六次眼藥水，就可以使渾濁度降低至少一個等級。目前仍然無法衡量其對視力的影響，Gestwicki說，因為小白鼠主要依靠嗅覺來“看”這個世界——下一步要在動物身上做更多的實驗，比如說在狗身上，來更好地了解這種眼藥水對視力的改善情況。

　　早期

　　“這些是早期的研究，而且還有很多工作要做。但是沿著這個方向，5年或者10年后，你也許能開發(fā)出一種能夠延緩進程，甚至逆轉(zhuǎn)早期老年性白內(nèi)障的藥劑。”來自美國國立衛(wèi)生研究院(theUSInstitutesofHealth)，研究眼疾遺傳學的JFieldingHejtmancik說。“他們已經(jīng)完成了一些很不錯的工作，并說明了他們的活性物質(zhì)既可以阻止蛋白質(zhì)變性，也可以溶解淀粉樣的纖維。”但是，他不相信甾醇可以逆轉(zhuǎn)非常晚期的白內(nèi)障。“我懷疑的是，使用這些藥劑逆轉(zhuǎn)早期的聚合也許是可行的，那時基本上只是蛋白質(zhì)聚合。如果你好幾年都坐視不管，它們會形成共價交聯(lián)，然后你就無法溶解它們了。”

　　Gestwicki和同事們成立了一間大學衍生公司用以發(fā)展他們的技術(shù)，有希望在幾年內(nèi)找到一種對大型哺乳動物有效的方法。

　　Hejtmancik說，如果他們可以證明他們的化合物有效，開發(fā)一種有治療效果的眼藥水的前景看起來很好。“這些甾醇可能是相對便宜的，而且很可能是無毒的，”他說，“但是他們并不是唯一從事此類研究的——這是一個競爭日益激烈的領(lǐng)域。”