新冠狀病毒感染疫情發(fā)生后，國家衛(wèi)健委組織撰寫了第5版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》，在其中的“抗病毒治療”中都提到了“洛匹那韋/利托那韋（商品名克力芝）”。

主要基于：

①體外研究表明洛匹那韋/利托那韋能夠抑制MERS-CoV、SARS-CoV的復制。②SARS疫情爆發(fā)時中國香港學者使用“克力芝”聯(lián)合利巴韋林治療SARS病患，發(fā)現能降低急性呼吸窘迫綜合征或死亡風險。

③北大醫(yī)院呼吸科王廣發(fā)教授在感染新冠狀病毒后自身治療體會和推薦意見。因此，有必要了解洛匹那韋/利托那韋這個藥物。

“那韋兄弟”是如何抗病毒的

艾滋病病毒通過其表面的糖蛋白env和我們人體細胞上的CD4受體結合，實現病毒包膜和人細胞膜的融合，病毒內容物進入細胞，釋放出病毒RNA、逆轉錄酶和整合酶。病毒RNA被逆轉錄成DNA，病毒的整合酶再把這段DNA整合進我們人體細胞的染色體中。當人的細胞開始轉錄時，病毒的DNA也捎帶著被源源不斷的轉錄成RNA。這些RNA既可以作為新病毒的基因組分，也可以作為模板合成病毒必需的各種多肽鏈（如衣殼蛋白、蛋白酶等重要蛋白）。病毒的RNA和各種多肽鏈封包在一個膜內，通過破壞人的細胞膜而得以釋放，形成新病毒顆粒。

但是，這些新病毒顆粒內部只是一堆零散的多肽鏈和RNA，沒有感染活性。必須借助病毒自身切割下來的蛋白酶，對這些多肽鏈進行剪輯、組裝才能形成完整的病毒內部結構，獲得感染能力，這個過程稱為病毒的成熟。如果阻斷HIV病毒的蛋白酶，就可以抑制病毒的自我切割和組裝，導致產生出一堆未成熟的、無感染力的病毒顆粒。

因此，“蛋白酶”是病毒成熟并獲得感染能力的重要工具。而洛匹那韋/利托那韋就是專門設計用來抑制HIV病毒“蛋白酶”的藥物，所以具有抗HIV感染的作用。但是，洛匹那韋在體內很快會被肝藥酶（主要是CYP3A）代謝。利托那韋也是一種蛋白酶抑制劑，可以阻礙艾滋病毒的成熟，同時，利托那韋有一個重要的特性：可強烈抑制CYP3A，減慢洛匹那韋的代謝，提高洛匹那韋的藥物濃度，增強抗病毒能力。因此洛匹那韋和利托那韋就像一對好兄弟，常被做成復方制劑，團結協(xié)作共同抗HIV病毒。

當然，冠狀病毒和HIV病毒不同。冠狀病毒直接在人細胞的內質網內裝配生成新的病毒顆粒，通過高爾基體分泌至細胞外，完成病毒的復制過程，沒有HIV病毒那么典型的“病毒成熟”的過程。但是，所有的病毒都依賴于“蛋白酶”對自己合成的多肽鏈進行修修剪剪，也許洛匹那韋/利托那韋也能抑制冠狀病毒的蛋白酶，從而具有抗冠狀病毒（包括2019新型冠狀病毒）的療效。

使用細節(jié)已有明確指導方案

根據衛(wèi)健委頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》：①洛匹那韋/利托那韋片劑（200mg/50mg），每次2片，一日2次。整片吞服，不得咀嚼或掰開后服用，因為這樣會降低藥物有效吸收總量。當然也不能壓碎鼻飼。不能每天只給藥1次，因為藥物代謝較快，不能充分且持續(xù)地控制病毒復制后的成熟過程。②可試用口服溶液（每毫升分別含有洛匹那韋/利托那韋80mg/20mg），注意劑量換算（口服溶液2.5ml相當于片劑1片的量），為了增加藥物吸收，必須與食物同服。③重癥患者鼻飼時可選用口服溶液，但不得使用聚氨酯材質管道，可以使用PVC和硅膠管，減少對藥物的吸附。④ECMO患者使用劑量需要調整：考慮到管路對脂溶性洛匹那韋/利托那韋的吸附作用，建議劑量加倍，推薦測定洛匹那韋血藥濃度：谷濃度低于1mg/ml與治療病毒失敗有關，峰濃度高于8.2mg/ml與不良反應有關。⑤口服液中含有乙醇（42.4%）和丙二醇（15.3%），注意與某些頭孢菌素合用時引起雙硫侖樣反應。

臨床試用該注意哪些事項？

應該關注洛匹那韋/利托那韋（克力芝）的常見的不良反應和嚴重的藥物相互作用。

克力芝具有明顯的副作用，最常見的不良反應為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，無力或疲勞，頭痛和全身疼痛。比較嚴重的是轉氨酶升高，需要定期監(jiān)測肝功能；也會造成血脂異常，如甘油三酯、總膽固醇水平增高。最嚴重的不良反應是致命性胰腺炎，也可能增加血友病患者出血的報道，需要監(jiān)測淀粉酶、凝血常規(guī)等生化指標。

由于重癥患者往往合并多種基礎疾病（如糖尿病、冠心病、高血壓等等），必須關注利托那韋（超強的CYP3A抑制劑）的藥物相互作用，而洛匹那韋基本沒有臨床意義的相互作用。①禁忌合用或避免合用的藥物包括：咪達唑侖（ICU的常用鎮(zhèn)靜藥物）、三唑侖（催眠藥）、二氫麥角胺（偏頭痛）、洛伐他汀、辛伐他汀（冠心病、血脂異常常用降脂藥）；利伐沙班（代謝被抑制，增加出血風險）、路優(yōu)泰（圣約翰草提取物，治療輕度抑郁藥物）、非洛地平（降壓藥）、西地那非、伐地那非、他達拉非（治療勃起功能障礙藥物）。②謹慎合用的藥物包括：阿托伐他汀、環(huán)孢素（免疫抑制劑，）、伊曲康唑、伏立康唑（抗真菌感染藥物）、某些頭孢類抗菌藥物（洛匹那韋/利托那韋口服液含有42.4%的乙醇）。

洛匹那韋/利托那韋（克力芝）是處方藥，毒副作用明顯，嚴重的藥物相互作用多見，普通百姓切切不可私自購買使用，必須在醫(yī)療監(jiān)護下使用，并且需要密切關注療效。