〕1971年，哈佛醫(yī)學(xué)院歷史上最年輕的正教授JudahFolkman在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇論文，就這一篇論文，讓他后來(lái)被列入了諾獎(jiǎng)候選人的名單……

論文說(shuō)了什么呢？Folkman教授在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以分泌一種叫做“腫瘤促血管生成因子”（TumorAngiogenesisFactor，TAF）的物質(zhì)，雖然還沒(méi)完成分離提純，但他相信，對(duì)這種物質(zhì)進(jìn)行抑制，將是一種行之有效的抗癌策略[1]！

雖然Folkman教授看到了他夢(mèng)想中的抗血管生成藥走進(jìn)現(xiàn)實(shí)，但他在2008年去世，最終還是與諾獎(jiǎng)擦肩而過(guò)

許多人都認(rèn)為，這篇戰(zhàn)斗檄文，標(biāo)志著抑制血管生成，正式被視為抗擊癌癥的一大策略，沒(méi)有它，就沒(méi)有后來(lái)叱咤風(fēng)云的抗血管生成藥物?？茖W(xué)界隨即開(kāi)始了轟轟烈烈的探索，對(duì)傳說(shuō)中的TAF進(jìn)行分離提純、基因測(cè)序……

但很不幸，這些努力都跑偏了。許多科學(xué)家沿著Folkman教授的研究思路繼續(xù)前行，但他們卻一直沒(méi)能找到調(diào)控血管生成最關(guān)鍵的因子?？蒲械穆窂膩?lái)不好走，而如果向?qū)О押髞?lái)者帶偏了方向，就更難前行了。

而撥亂反正的，是一個(gè)研究的領(lǐng)域，本來(lái)和腫瘤風(fēng)馬牛不相及的家伙。或者用某句耳熟能詳?shù)呐_(tái)詞來(lái)形容吧：“二營(yíng)長(zhǎng)，把意大利炮拉上來(lái)！”

要是按某些公司的用人準(zhǔn)則，剛剛加入基因泰克（Genentech）的意大利研究員NapoleoneFerrara，絕對(duì)是那種離開(kāi)除不遠(yuǎn)的員工——你個(gè)剛?cè)肼毜牟锁B(niǎo)，不專(zhuān)注于自己的本職研究，整天摸什么魚(yú)呢？

而Ferrara心里想的卻是：不是哥們不努力，就算咱是學(xué)生殖科學(xué)的，也不想研究讓生孩子不痛的松弛肽（Relaxin）啊，這項(xiàng)目遲早得撞南墻[2]。還不如把自己讀博時(shí)的研究繼續(xù)做下去呢……

幸好，基因泰克是出了名的寬待員工，所以Ferrara能夠在周末使用公司的實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)不務(wù)正業(yè)，探索那些讓他如癡如狂的“神秘蛋白質(zhì)”。它們是從牛的腦垂體里，一種叫做濾泡星狀細(xì)胞的細(xì)胞中提取出的。

濾泡星狀細(xì)胞當(dāng)時(shí)還功能不明，但Ferrara觀察到它們總是分布在血管周?chē)?，他懷疑這些細(xì)胞參與了垂體血管的生成。Ferrara把這些細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞混合到了一起，效果立竿見(jiàn)影——內(nèi)皮細(xì)胞開(kāi)始有絲分裂，生成血管，“上工了”。

看來(lái)這些濾泡星狀細(xì)胞，肯定分泌了什么調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的物質(zhì)，但這物質(zhì)是什么呢？只能去分離、提純、實(shí)驗(yàn)才能解開(kāi)謎團(tuán)。

Ferrara做好了和這個(gè)課題長(zhǎng)期死磕的準(zhǔn)備，因?yàn)樵缭谧x書(shū)時(shí)，很多人就勸他：靠你單槍匹馬提純和搞懂這種蛋白質(zhì)，至少得十年！但所有人都始料未及的是，他和同事們?cè)诨蛱┛说膶?shí)驗(yàn)室完成這些工作，只用了半年多一點(diǎn)兒！

1989年，F(xiàn)errara把研究發(fā)表了出來(lái)，他對(duì)“神秘蛋白質(zhì)”的命名很直接，既然這蛋白質(zhì)是由其他細(xì)胞分泌，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂生成血管的物質(zhì)，就叫它“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）好啦[3]。

其實(shí)早在十年前，就有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了VEGF，但他們誤以為，VEGF是癌細(xì)胞分泌導(dǎo)致血管通透性增加，使組織液滲漏產(chǎn)生腹水癥狀的物質(zhì)，所以沒(méi)有做進(jìn)一步的探索，“血管通透性因子”（VPF）的名字也取偏了[4]。

幸好Ferrara沒(méi)有跑偏，而且他的研究很快得到了基因泰克的認(rèn)可和大力支持，于是在同一年，F(xiàn)errara和同事們就完成了對(duì)VEGF基因的測(cè)序，和另外一組科學(xué)家的成果一碰，哈，VEGF就是VPF[5]！

這又引發(fā)了一波科研浪潮，科學(xué)家們逐漸弄清楚，VEGF其實(shí)是個(gè)人丁興旺的大家族，F(xiàn)errara發(fā)現(xiàn)的是“長(zhǎng)子”VEGF-A，此外還有VEGF-B/C/D/E和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PGF）和受體VEGFR-1/2/3。雖說(shuō)復(fù)雜了些，但關(guān)鍵點(diǎn)就是VEGF-A。

找到了關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，下一步就是驗(yàn)證它的作用了。

1993年，F(xiàn)errara的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了用自行研發(fā)的單克隆抗體，靶向VEGF的實(shí)驗(yàn)效果：?jiǎn)慰购桶┘?xì)胞一起混到試管中時(shí)，并沒(méi)有抑制癌細(xì)胞的分裂，但注射到移植了腫瘤的小鼠模型中，就把不同腫瘤的生長(zhǎng)速度降低了70-90%[6]！

這結(jié)果既振奮人心，也合情合理。振奮人心，是指抑制腫瘤增殖的良好效果；而合情合理，是因?yàn)榘邢騐EGF的單抗，本來(lái)就不會(huì)對(duì)癌細(xì)胞的分裂產(chǎn)生影響，治療的目標(biāo)就是控制新血管的生成，掐斷癌細(xì)胞的補(bǔ)給來(lái)源。

就像錯(cuò)綜復(fù)雜槍炮橫飛的戰(zhàn)場(chǎng)，不是嗎？

經(jīng)過(guò)研究團(tuán)隊(duì)的進(jìn)一步改造后，用于臨床試驗(yàn)的人源化單抗誕生了，這也就是后來(lái)大名鼎鼎的貝伐珠單抗（安維?。7]。不過(guò)這些探索和努力的價(jià)值，終究還要經(jīng)歷人體臨床的試煉。是真金不怕火煉，還是又一個(gè)悲情折戟的故事？

1997年，已經(jīng)被羅氏收入帳下的基因泰克向FDA提交了安維汀開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)，但隨著時(shí)間流逝，人們對(duì)于抗血管生成藥物卻不再是翹首以待，甚至可以說(shuō)不少人已經(jīng)搬好板凳嗑著瓜子，坐等安維汀栽跟頭了。

唔，其實(shí)醫(yī)學(xué)界這種對(duì)創(chuàng)新和探索的態(tài)度也不是啥新鮮事，今年拿到諾獎(jiǎng)的癌癥免疫治療，當(dāng)年不也是在一片冷眼中突出重圍的嗎？安維汀招來(lái)的白眼，倒更多是因?yàn)?ldquo;豬隊(duì)友”的拖累。大概是因?yàn)橄Ｍ酱?，失望越大吧?/p>

二十年前醫(yī)學(xué)界對(duì)抗血管生成藥物的期待，就像今天對(duì)癌癥免疫治療的熱情一樣高漲，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段表現(xiàn)出色，登上過(guò)頂級(jí)期刊的一些新藥，一到臨床試驗(yàn)就現(xiàn)了原形，華麗沉沒(méi)[8-9]。

啥時(shí)候我們的臨床試驗(yàn)和診療，也像醫(yī)療劇一樣，平板上指點(diǎn)江山呢……

有這樣的先例，安維汀的臨床試驗(yàn)也免不了被放在顯微鏡下仔細(xì)打量。在通過(guò)I期試驗(yàn)后，基因泰克同時(shí)鋪開(kāi)了針對(duì)不同癌癥的五項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但最先達(dá)到III期階段的晚期乳腺癌試驗(yàn)卻以失敗告終[10]。

雖然在Ferrara這位“親爹”的眼里，即使是失敗也能找到一些閃光點(diǎn)，但畢竟開(kāi)發(fā)藥物和組織試驗(yàn)，是要砸下大筆真金白銀的，沒(méi)有無(wú)限試錯(cuò)的事情。整個(gè)安維汀的項(xiàng)目成敗，就全系于一線了——治療結(jié)直腸癌的III期試驗(yàn)。

“冷漠的人，謝謝你們?cè)?jīng)看輕我”，2003年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，這項(xiàng)試驗(yàn)的成果給了所有批評(píng)聲音一耳光：安維汀與化療方案聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者時(shí)，將患者的生存期延長(zhǎng)了4.7個(gè)月[11]！

各種歷史資料常常會(huì)說(shuō)，多少多少年前的1塊錢(qián)等于現(xiàn)在的多少錢(qián)，那么在2003年，一種能延長(zhǎng)患者4.7個(gè)月生存期的抗癌藥，要怎么換算呢？以奇點(diǎn)糕的看法，它的含金量，不比今天任何免疫治療試驗(yàn)的數(shù)據(jù)差。

Ferrara在接到祝捷的跨洋電話(huà)時(shí)，喝了整整一瓶意大利美酒來(lái)慶功[12]，這痛飲里面，肯定也有戰(zhàn)勝艱難險(xiǎn)阻和質(zhì)疑的喜悅。多年后，拉斯克獎(jiǎng)的殊榮就是Ferrara們努力的證明。

2004年2月，安維汀正式獲得FDA批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌患者的一線治療，成為全球第一種獲批的抗血管生成藥物，隨后FDA又批準(zhǔn)了它用于肺癌的一線治療，以及在腎癌、宮頸癌、卵巢癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用[13]。

今天的安維汀仍然魅力不減，排在2017年全球十大最暢銷(xiāo)抗癌藥之列[14]，這倒不是醫(yī)生和患者戀舊，因?yàn)榘簿S汀的價(jià)值，仍然是難以取代的，單藥、搭配化療、聯(lián)合免疫治療，簡(jiǎn)直可以說(shuō)是萬(wàn)金油。

拿肺癌這個(gè)爭(zhēng)奪激烈的戰(zhàn)場(chǎng)來(lái)說(shuō)，專(zhuān)門(mén)針對(duì)中國(guó)晚期肺癌患者開(kāi)展的BEYOND試驗(yàn)，就充分證明了安維汀的價(jià)值，它配合著化療將患者的生存期延長(zhǎng)了近6個(gè)月，比此前在歐美開(kāi)展的同類(lèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)還好[15]！

而且，安維汀還有一些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，比如它能配合著EGFR抑制劑實(shí)現(xiàn)良好療效[16]，也能和PD-L1單抗Atezolizumab共同取得對(duì)肺癌、腎癌一線治療的成功[17-18]，在結(jié)直腸癌上，安維汀聯(lián)合化療到現(xiàn)在還是一線方案。

在小細(xì)胞肺癌、肝癌這些更難攻克的對(duì)手面前，大名鼎鼎的PD-1/L1抑制劑也會(huì)拉上安維汀做幫手[19]，比如在肝癌的早期臨床試驗(yàn)中，安維汀配合PD-L1單抗的治療客觀緩解率達(dá)到61%[20]，已經(jīng)獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定！

不少藥企都盯上了安維汀這棵搖錢(qián)樹(shù)，打算趁著專(zhuān)利期滿(mǎn)之時(shí)，推出生物類(lèi)似藥來(lái)?yè)尩案猓贿^(guò)眾所周知，一種成熟的藥物從研發(fā)到生產(chǎn)需要經(jīng)歷各種技術(shù)難關(guān)，出色的流程，才有藥物良好的療效。

而生物類(lèi)似藥所需要達(dá)到的指標(biāo)，一般還僅限于生物等效性，但結(jié)構(gòu)相似，就代表療效真的相似嗎？一向鐵面的FDA，也是在安進(jìn)的安維汀生物類(lèi)似物提交了超過(guò)600名患者參加的大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，得到充分證據(jù)才亮了綠燈。

但更多時(shí)候，生物類(lèi)似藥是在摸著石頭過(guò)河，就更不用說(shuō)不同國(guó)家在審核指標(biāo)和嚴(yán)格程度上的差異了。這種未知和不確定性，與安維汀使用十幾年積攢的數(shù)百萬(wàn)患者數(shù)據(jù)相比，孰優(yōu)孰劣，恐怕不言自明。

十幾年的風(fēng)云變幻，不過(guò)彈指一揮間，而安維汀和抗血管生成藥的后輩們，已經(jīng)在癌癥治療史中寫(xiě)下了濃墨重彩的一筆，未來(lái)也同樣海闊天空。經(jīng)典的意義，也許就在于永不過(guò)時(shí)，不管世間，滄海桑田。