血友病依據(jù)患者的殘余血漿凝血因子水平分為嚴(yán)重、中度或輕度。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在法、德、意大利、西班牙和英國(guó)這歐盟五國(guó)及美國(guó)，大約有39,000名血友病A患者（約40％發(fā)病嚴(yán)重）和10,000名血友病B患者。

 

綜述指出，由于基因治療和蛋白質(zhì)工程的進(jìn)步以及靶向陰性凝血調(diào)節(jié)劑的新策略，因此血友病的藥物市場(chǎng)正在發(fā)生重大變化。

 

 

凝血因子替代治療是挽救血友病患者生命的一種治療方法。當(dāng)前主要療法主要是來(lái)自血漿或重組的因子，并可作為預(yù)防性或按需使用（當(dāng)出血時(shí)發(fā)生）。重組FVIII（rFVIII）或rFIX具有標(biāo)準(zhǔn)半衰期（SHL），近似于來(lái)自血漿對(duì)應(yīng)物的半衰期，或者是延長(zhǎng)半衰期（EHL）。具有延長(zhǎng)半衰期的產(chǎn)品可以減少用藥次數(shù)。

 

雖然大多數(shù)血友病患者可以通過(guò)替換缺失的凝血因子來(lái)進(jìn)行治療，但產(chǎn)生的注射因子的抑制劑（抗藥物抗體），是治療過(guò)程中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。因此，產(chǎn)生抑制劑的患者需采用免疫耐受誘導(dǎo)（ITI）治療，利用高水平的因子讓這些抑制劑飽和。如果免疫耐受誘導(dǎo)不合適或失敗，可以使用旁路劑治療患者——例如重組FVIIa（NovoSeven;NovoNordisk）或抗抑制劑凝血?jiǎng)?fù)合物（FEIBA；Shire）——直接激活FX，這實(shí)際上繞過(guò)了對(duì)因子FVIII或FIX的需要。

 

就現(xiàn)有療法而言，血友病的關(guān)鍵未滿足需求包括對(duì)產(chǎn)生抑制劑的患者進(jìn)行預(yù)防性治療，并找到減少給藥負(fù)擔(dān)及消除劑量間因子水平大幅波動(dòng)的方法。保持因子水平高于某個(gè)閾值可以減輕疾病表型的嚴(yán)重程度。

 

2017年11月在美國(guó)推出的emicizumab（Hemlibra；Roche/Chugai）是近20年來(lái)針對(duì)血友病A抑制劑患者的第一個(gè)新藥。Emicizumab是一種能夠與FIXa和FX結(jié)合的雙特異性抗體，用以模擬因子FVIII，是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的皮下注射血友病治療藥物，也是第一個(gè)治療血友病的非因子藥物。

 

臨床開(kāi)發(fā)中的療法

 

 

正在開(kāi)發(fā)的幾種療法旨在恢復(fù)內(nèi)源性FVIII或FIX的表達(dá)以減少出血事件，降低預(yù)防需求并減少所需注射替代因子的量（表1）。BioMarin制藥已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期的valoctocogeneroxaparvovec（BMN270）是一種基因療法，通過(guò)非復(fù)制的非整合病毒遞送載體（例如腺伴隨病毒（AAV））將編碼缺失因子的基因遞送至肝細(xì)胞核。SangamoTherapeutics公司進(jìn)入I/I期的鋅指核酸酶試劑SB-FIX則是一種可以改變內(nèi)源基因特定位點(diǎn)的基因編輯療法。

 

血友病基因療法被認(rèn)為是一種能夠治愈該疾病的潛在方法，但患者對(duì)該類(lèi)療法的響應(yīng)存在差異，且尚未發(fā)現(xiàn)載體劑量與患者響應(yīng)程度之間的明確關(guān)聯(lián)。更為重要的是，如果第一次輸注失敗，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)建議相同的載體不能用于第二次輸注。基因治療不產(chǎn)生適用于FVIII或FIX抑制劑的患者，也不適用于那些具有AAV中和抗體的患者。盡管科學(xué)家已經(jīng)觀察到基因治療對(duì)AAV病毒的免疫應(yīng)答，但有效持續(xù)時(shí)間尚未完全確立。缺乏長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)也可能影響患者嘗試基因治療的意愿。鑒于此，開(kāi)發(fā)基因治療的風(fēng)險(xiǎn)很高。最近終止了幾個(gè)不太成功的臨床試驗(yàn)，包括DimensionTherapeutics的DTX101和Shire的BAX335。

 

 

雖然emicizumab之前批準(zhǔn)的是針對(duì)會(huì)產(chǎn)生抑制劑的血友病A患者，但目前一項(xiàng)處于III期的研究則是針對(duì)沒(méi)有抑制劑的血友病A患者的拓展性臨床試驗(yàn)。（譯者注：就在本月21日，羅氏公布了emicizumab的兩個(gè)Ⅲ期臨床結(jié)果。無(wú)VIII號(hào)因子抗體患者一周或兩周皮下注射一次Hemlibra降低96%和97%的出血事件，大約60%患者一年內(nèi)沒(méi)有任何流血事件。另一個(gè)臨床試驗(yàn)包括有VIII因子抗體和無(wú)抗體患者，并把給藥頻率降到每月一次，56%患者一年出現(xiàn)一次、90%患者出現(xiàn)一年少于三次出血事件。）

 

最近被Sanofi收購(gòu)的Bioverativ也在開(kāi)發(fā)一種雙特異性抗體，Apitope正在為具有產(chǎn)生抑制劑的血友病A型患者開(kāi)發(fā)抗原特異性免疫療法（ATX-F8-17）不過(guò)這些研究都處于早期開(kāi)發(fā)階段。

 

與emicizumab一樣需要采用皮下注射的fitusiran（Alnylam/Sanofi）目前正處于II/III期試驗(yàn)階段，這是一種小分子干擾RNA（siRNA），其靶向內(nèi)源性凝血抑制劑抗凝血酶III（ATIII）。通過(guò)減少ATIII的產(chǎn)生，F(xiàn)itusiran必須增加血液的凝結(jié)能力。與emicizumab不同的是，fitusiran的候選適應(yīng)癥更加廣泛，治療血友病A或B型患者，無(wú)論是否會(huì)產(chǎn)生抑制劑。不過(guò)，有人擔(dān)心靶向ATIII的藥物可能會(huì)形成的血栓。2017年9月，當(dāng)有患者形成血栓并發(fā)生死亡事件后，F(xiàn)DA暫停Fitusiran臨床試驗(yàn)，不過(guò)該試驗(yàn)于2017年12月恢復(fù)。

 

同樣地，靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的藥物也是一種用于治療無(wú)論是否會(huì)產(chǎn)生抑制劑的血友病A型或B型患者。目前最先進(jìn)的抗TFPI療法——concizumab（諾和諾德）是一種人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制TFPI，增強(qiáng)凝血酶的生成。

 

 

通過(guò)各種方法開(kāi)發(fā)的延長(zhǎng)半衰期（EHL）因子，主要包括聚乙二醇化（如已經(jīng)上市的Shire開(kāi)發(fā)的Adynovate/Adynovi用于血友病A）和蛋白質(zhì)融合因子（如Bioverativ的Eloctate/Elocta用于血友病A和CSLBehring的Idelvion用于血友病B）。不管蛋白質(zhì)工程方法如何，實(shí)質(zhì)上延長(zhǎng)FVIII半衰期的嘗試迄今為止都不受重視；一些患者依舊每隔一天注射這些EHL產(chǎn)品。相反，通過(guò)聚乙二醇化或蛋白質(zhì)融合，F(xiàn)IX半衰期已經(jīng)大大延長(zhǎng)，一些患者可以每10-14天能夠注射一次。

 

拜耳的BAY94-9027和諾和諾德的N8-GP都是聚乙二醇化的重組FVIII分子，它們正處于血友病A患者的II期開(kāi)發(fā)階段。它們可能是第二個(gè)和第三個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的聚乙二醇化EHLFVIII產(chǎn)品。諾和諾德還正在開(kāi)發(fā)N8-GP的皮下版本NN7170，目前正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)的。

 

事實(shí)上，針對(duì)血友病的研發(fā)視野已經(jīng)從聚乙二醇化和蛋白質(zhì)融合制劑中移開(kāi);正在探索擴(kuò)展因子半衰期的新方法。例如，Bioverativ/Amunix聯(lián)合開(kāi)發(fā)的血友病A治療產(chǎn)品BIVV001和用于血友病B的BIVV002是使用XTEN化療的重組EHL因子藥物，這是一種半衰期延長(zhǎng)的新方法。目前也正處在早期開(kāi)發(fā)中。（譯者注：BIVV001最新臨床結(jié)果也顯示半衰期比rFVIII本身延長(zhǎng)近兩倍（37小時(shí)VS13小時(shí)），或可實(shí)現(xiàn)每?jī)芍芙o藥一次。）

 

延長(zhǎng)半衰期也正在嘗試?yán)@行代理。OPKO正在開(kāi)發(fā)OPK88005，這是一種C末端肽修飾的FVIIa，用于會(huì)產(chǎn)生抑制劑的血友病A和B患者，并具有潛在的預(yù)防性應(yīng)用。RaniTherapeutics和Shire正在評(píng)估RaniPill技術(shù)在口服FVIII方面的應(yīng)用。與靜脈制劑相比，抑制劑功效和生物利用度尚不清楚。

 

 

Emicizumab是當(dāng)下唯一的非因子非基因療法，其2017年銷(xiāo)售業(yè)績(jī)并不突出，但到2027年該療法將達(dá)到27億美元的市場(chǎng)份額。2017年，歐盟5國(guó)和美國(guó)血友病藥物市場(chǎng)的年銷(xiāo)售額合計(jì)超過(guò)60億美元?！禢ature》預(yù)計(jì)血友病市場(chǎng)將大幅上漲，到2027年達(dá)到100億美元（圖1）。除了強(qiáng)勁的候選藥物管線，血友病A的治療效果也將顯著推動(dòng)銷(xiāo)售增長(zhǎng)。血友病A型比血友病B型更具有商業(yè)吸引力，因?yàn)榍罢邠碛休^大的患者人群，且現(xiàn)有的治療方案并未顯著改善治療情況。同時(shí)隨著有效的FIXEHL被投入使用，僅介入血友病B的治療藥物將面臨激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

 

雖然非因子療法將會(huì)占據(jù)更多的市場(chǎng)份額，但替代療法仍然是主要的治療選擇。非因子制劑可引起免疫反應(yīng)，因此在大量出血或外科手術(shù)中仍可能需要替代因子。鑒于這些原因以及醫(yī)生和患者對(duì)因子替代療法的熟悉程度和滿意度，因子替代療法在未來(lái)10年依舊占據(jù)血友病治療的大部分市場(chǎng)。