在丙型肝炎被基本攻克之后，NASH治療領(lǐng)域成了熱點(diǎn)。據(jù)EvaluatePharme預(yù)測(cè)，2025年全球NASH藥物市場(chǎng)規(guī)模在可達(dá)400億美元。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在發(fā)達(dá)國家和地區(qū)患病率高，約15%~40%，其中10~20%NAFLD患者會(huì)發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），估計(jì)世界范圍NASH的發(fā)病率在3~5%，在糖尿病人群中發(fā)病率會(huì)提高至22%，值得注意的是，NASH患者中約有15～25%會(huì)發(fā)展成為肝硬化。NASH目前是美國肝移植的第二大病因，預(yù)計(jì)在2020年將會(huì)成為美國肝移植的第一大病因，目前尚無任何獲準(zhǔn)的治療NASH藥物。在丙型肝炎被基本攻克之后，NASH治療領(lǐng)域成了熱點(diǎn)。據(jù)EvaluatePharme預(yù)測(cè)，2025年全球NASH藥物市場(chǎng)規(guī)模在可達(dá)400億美元。

4月19日，再生元制藥公司披露其與Alnylam制藥公司的一項(xiàng)新研究合作，旨在開發(fā)NASH新藥。NASH也稱沉默性肝病，類似于酒精性肝病，但出現(xiàn)在極少飲酒或不飲酒的人群中。它與脂肪變性相關(guān)，或由于肝臟內(nèi)脂肪積累導(dǎo)致炎癥，最后發(fā)展成進(jìn)展性纖維化和肝硬化。再生元公司的研究人員通過梳理數(shù)以萬計(jì)的電子健康記錄，發(fā)現(xiàn)了一種與慢性肝病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)的遺傳變異——這一發(fā)現(xiàn)使該生物技術(shù)公司希望通過Alnylam的RNA干擾技術(shù)將其轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熕幬铩３藛?dòng)尋找活性化合物的研究外，兩家公司還簽署了一項(xiàng)協(xié)議，均等分配合作所確定的候選藥物的研發(fā)成本。

Alnylam率先開發(fā)了基于細(xì)胞工程的治療技術(shù)，利用小鏈RNA（核糖核酸）編碼致病蛋白質(zhì)的基因。經(jīng)過15年的研究，該生物技術(shù)處于獲得首批藥物批準(zhǔn)的邊緣，并已建立了其他有前途的基于RNAi（核糖核酸干預(yù)）的治療方法。

再生元希望發(fā)現(xiàn)一種能夠針對(duì)該基因靶點(diǎn)的化合物。并在其遺傳中心作了重大投資，更加重視通過基因數(shù)據(jù)為研發(fā)提供信息，增加“產(chǎn)出”。該中心最近取得了對(duì)25萬余個(gè)外顯子組測(cè)序的里程碑成果，并評(píng)估了18萬份“去識(shí)別”(de-identified，剝離任何個(gè)人身份信息)的電子健康記錄。

通過一項(xiàng)名為DiscovEHR的人類遺傳學(xué)研究，科研人員在名為HSD17B13的基因中發(fā)現(xiàn)了一種變異，這種變異與兩種肝臟酶的血清水平較低有關(guān)。隨后的工作發(fā)現(xiàn)該基因的破壞會(huì)使得酒精性、非酒精性肝病和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)較低。而RNAi治療可以干擾HSD17B13的表達(dá)，從而為治愈NASH開辟出新的道路。

從吉利德、艾爾建等大型制藥商到Intercept制藥、Galection制藥等較小的生物技術(shù)公司正在競(jìng)相開發(fā)NASH新藥。

吉利德公司的GS-0976是一種口服乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑。ACC在與NASH疾病進(jìn)展相關(guān)的幾種生物通路中起重要作用。GS-0976的療效在II期臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。該試驗(yàn)包含126名經(jīng)活檢或MRE和MRI-PDFF診斷為NASH以及肝纖維化F1至F3期的患者。他們隨機(jī)接受20毫克GS-0976（n=49）、5毫克GS-0976（n=51）或安慰劑（n=26）治療，每日一次，持續(xù)12周。結(jié)果顯示，在12周治療后，接受20mgGS-0976治療的患者與安慰劑組相比，肝臟脂肪含量顯著下降。在這些患者中，與肝纖維化相關(guān)的血清標(biāo)志物TIMP-1也顯著降低。此外，GS-0976的耐受性良好。

艾爾建與諾華公司合作聯(lián)手開展了一項(xiàng)IIb期研究，考察cenicriviroc（CVC）與諾華的法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑聯(lián)合治療NASH的療效、安全性、耐受性。Cenicriviroc屬于強(qiáng)效口服免疫調(diào)節(jié)劑（小分子），能夠阻斷CCR2和CCR5這兩種與肝臟炎癥和肝纖維化相關(guān)的趨化因子受體，目前處于III期階段。在IIb期研究中，用Cenicriviroc治療1年的NASH患者未發(fā)生惡化，并使肝纖維化程度至少改善1個(gè)分期，具有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前它已被FDA給予快速審批待遇。諾華開發(fā)的FXR激動(dòng)劑用于治療包括NASH在內(nèi)的慢性肝病，開發(fā)進(jìn)度最快的非膽汁酸FXR激動(dòng)劑LJN452已獲得FDA快速審批資格，目前處于II期臨床階段。艾爾建與諾華以兩個(gè)機(jī)制互補(bǔ)的藥物發(fā)揮協(xié)同作用，期望在NASH領(lǐng)域有所突破。

Intercept公司的FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸（obeticholicacid）于2016年5月27日獲準(zhǔn)與熊去氧膽酸聯(lián)合或單用治療（不能耐受熊去氧膽酸）的原發(fā)性膽汁性膽管炎。在NASH適應(yīng)癥的開發(fā)已進(jìn)入III期臨床，一項(xiàng)名為“TheFarnesoidXReceptor(FXR)LigandObeticholicAcidinNASHTreatmentTrial(FLINT)(FLINT)”的III期研究也已完成；另一項(xiàng)在有肝纖維化的NASH患者中進(jìn)行的研究（RandomizedGlobalPhase3StudytoEvaluatetheImpactonNASHWithFibrosisofObeticholicAcidTreatment）正在招募參與者。

MediciNova生物醫(yī)藥公司的MN-001（tipelukast）在NASH和有高甘油三酯血癥的NAFLD患者中開展的II期臨床試驗(yàn)因中期分析取得重要積極結(jié)果而提前于4月初終止，以推進(jìn)后續(xù)研究。MN-001是一種新型口服的小分子化合物，通過多重機(jī)制在臨床前模型中發(fā)揮抗炎和抗纖維化活性，其中包括白三烯（LT）受體拮抗作用、磷酸二酯酶（PDE）和5-脂氧合酶（5-LO）抑制作用。MN-001對(duì)5-LO的抑制作用和5-LO/LT途徑被認(rèn)為是治療纖維化的新途徑。MN-001可以下調(diào)促進(jìn)纖維化基因如LOXL2，collagentypeI和TIMP-1的表達(dá)，以及下調(diào)促進(jìn)炎癥的基因如CCR2和MCP-1的表達(dá)。另外，組織病理學(xué)數(shù)據(jù)顯示MN-001可以減少多種動(dòng)物模型中的纖維化。該IIa期主要評(píng)估了MN-001在NASH或有高甘油三酯血癥的NAFLD患者中的療效、安全性和耐受性。研究顯示MN-001可以顯著降低血清甘油三酯水平，作為主要終點(diǎn)由治療前的260.1毫克/分升至治療8周后下降到185.2毫克/分升（p=0.00006）。

Galectin制藥公司的GR-MD-02為該公司專利的抑制半乳糖凝集素蛋白質(zhì)的多糖制劑。已經(jīng)完成了GRMD02在NASH肝硬化患者中進(jìn)行的IIb期試驗(yàn)（NASH-CX）。與安慰劑相比，無食管靜脈曲張的NASH肝硬化患者HVPG（肝靜脈壓力梯度），包括門靜脈高壓和其它肝活檢參數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。該藥在一年的試驗(yàn)中耐受性良好。

法國Genfit公司的elafibranor是一種過氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPARA）和受體-δ(PPARD)的激動(dòng)劑。它能改善胰島素的敏感性、血糖平衡、脂質(zhì)代謝，還能減少炎癥反應(yīng)。正被研究開發(fā)用于治療糖代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常和非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）。一項(xiàng)國際性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)Elafibranor治療NASH的安全性和有效性做了探討。研究結(jié)果顯示，每日120mg劑量對(duì)NASH顯示效果（無纖維化惡化），耐受性良好。

Galmed制藥公司開發(fā)的aramchol是一種膽酸和花生四烯酸的復(fù)合物，一項(xiàng)名為ARREST的IIa期臨床試驗(yàn)在肥胖或胰島素抵抗的患者中評(píng)估了它對(duì)NASH的療效，顯示aramchol影響肝臟脂肪代謝，并顯著降低肝臟脂肪含量，改善與脂肪肝疾病相關(guān)的代謝參數(shù)。同時(shí)被證明是安全的，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

諾華和Conatus聯(lián)合開發(fā)后者的NASH藥物emricasan。它是一種半胱天冬酶抑制劑，并具有抗炎作用，被認(rèn)為能夠阻斷引起NAFLD惡化的炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞死亡過程，并有望能與其他藥物組成聯(lián)合療法。在NAFLD的II期臨床試驗(yàn)中，emricasan獲得了陽性結(jié)果，F(xiàn)DA已給予加速審批待遇。emricasan治療NASH的臨床IIb期研究已經(jīng)啟動(dòng)，該研究共招募了220名NASH患者，這些患者全部已經(jīng)出現(xiàn)了不同程度的肝硬化。該研究的初步結(jié)果預(yù)計(jì)將于今年得出結(jié)果。