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其實(shí),每年應(yīng)該有更多的冠心病患者可以活下來

2018-04-28 來源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:實(shí)際上在氯吡格雷投入臨床使用沒多久之后,醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)很多患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗,就是這個(gè)藥對(duì)患者無效。實(shí)際上,作為前體藥物,氯吡格雷本身是不起作用的,它需要體內(nèi)關(guān)鍵的酶處理之后才能發(fā)揮作用。

2018年元旦期間,我們推送了一篇?jiǎng)翊蠹医渚频奈恼?。這篇文章在酒圈引起軒然大波,閱讀量很快就突破50萬。

來自劍橋的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),由于人體酒精代謝相關(guān)基因的存在基因型多樣性,那些乙醛脫氫酶基因有缺陷的人,酒精代謝產(chǎn)生的乙醛不能降解,會(huì)提高多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)。
 
這就是同樣是喝酒,不同的人卻有不同反應(yīng)的原因。
 
其實(shí)用藥也存在這個(gè)問題。
 
中國(guó)人基因多態(tài)性可致支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加近5倍
 
去年年底發(fā)布的《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》[3]顯示,我國(guó)心腦血管疾病患者人數(shù)已經(jīng)高達(dá)2.9億,每年因心腦血管疾病離開這個(gè)世界達(dá)400萬人左右,其中近乎一半左右的死亡,源于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS,包含心梗及不穩(wěn)定心絞痛)。
 
國(guó)內(nèi)治療ACS的標(biāo)準(zhǔn)療法是二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑聯(lián)合阿司匹林的雙抗療法,其中氯吡格雷+阿司匹林在我國(guó)廣泛使用。
 
實(shí)際上在氯吡格雷投入臨床使用沒多久之后,醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)很多患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗,就是這個(gè)藥對(duì)患者無效。實(shí)際上,作為前體藥物,氯吡格雷本身是不起作用的,它需要體內(nèi)關(guān)鍵的酶處理之后才能發(fā)揮作用。
 
對(duì)于氯吡格雷來說,這個(gè)關(guān)鍵的基因是CYP2C19基因。如果這個(gè)基因功能缺失,ACS患者就不能有效代謝氯吡格雷,那么就可能出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。而這對(duì)于ACS患者而言,是非常危險(xiǎn)的。
 
對(duì)于這種現(xiàn)象,F(xiàn)DA已經(jīng)在氯吡格雷說明書中給予黑框警告:警示氯吡格雷的療效取決于其活性代謝物的活性,對(duì)于CYP2C19弱代謝者,考慮其他CYP2C19抑制劑治療[4]。
 
遺憾的是,目前已經(jīng)有大量的研究表明,CYP2C19基因功能缺失突變?cè)谖鞣絿?guó)家患者中的攜帶率為30%,而亞洲患者的攜帶率在50%-60%之間[5-8]。
 
去年8月份,在全球最大規(guī)模的心血管領(lǐng)域盛會(huì)——歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)2017年會(huì)上,來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院的劉巍教授團(tuán)隊(duì),在會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)氯吡格雷使用的meta分析研究成果[9]。他們分析了20項(xiàng)研究共計(jì)15056例亞洲冠心病患者,發(fā)現(xiàn)在這個(gè)群體中,CYP2C19基因功能缺失攜帶者占到56.98%。
 
CYP2C19基因功能缺失攜帶者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的1.74倍(10.58%vs.6.07%),其中支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的5倍(2.22%vs.0.44%)。單獨(dú)分析使用更高負(fù)荷劑量的氯吡格雷,上述相關(guān)性仍舊存在。
 
劉巍教授的這個(gè)研究表明,CYP2C19基因功能缺失會(huì)降低亞洲冠心病患者對(duì)氯吡格雷的敏感性,導(dǎo)致不良事件風(fēng)險(xiǎn)上升,而且提高氯吡格雷劑量也無法給患者帶來明顯獲益。
 
不僅挑人,還不能降低患者死亡率
 
2014年,刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》上的DAPT臨床研究顯示,氯吡格雷可能會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。這引起了FDA的高度重視。隨即FDA研究了DAPT和其他大型、長(zhǎng)期治療臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)使用氯吡格雷不會(huì)增加患者患癌癥,以及因癌癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
 
但,讓FDA感到意外的是,他們還同時(shí)發(fā)現(xiàn),氯吡格雷和阿司匹林長(zhǎng)期(12個(gè)月或更長(zhǎng))聯(lián)合治療,與短期(6個(gè)月或更短)聯(lián)合治療或阿司匹林單獨(dú)治療相比,并沒有降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者總體死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。
 
次年,F(xiàn)DA修改了氯吡格雷的說明書。
 
將“在NSTE-ACS患者中,氯吡格雷顯示能降低心血管死亡、心?;蜃渲械膹?fù)合終點(diǎn)事件率,同時(shí)能降低心血管死亡、心梗、卒中或再發(fā)缺血的復(fù)合終點(diǎn)事件率”,改為“氯吡格雷顯示能降低心梗和卒中的發(fā)生率”。
 
“氯吡格雷顯示能降低心血管死亡”被刪除。
 
同時(shí)將“在接受藥物治療的STEMI患者中,氯吡格雷顯示能降低全因死亡率以及死亡、再?;蜃渲袕?fù)合終點(diǎn)事件率。氯吡格雷在接受直接PCI的STEMI患者中的獲益尚未明確”,改為“氯吡格雷適用于接受藥物管理的STEMI患者,可降低心梗和卒中的發(fā)生率”。
 
“氯吡格雷顯示能降低全因死亡率”被刪除。
 
簡(jiǎn)單的說就是,氯吡格雷不能降低ACS患者的心血管死亡,也不能降低ACS患者的全因死亡率,至少目前看來是這樣。
 
降低死亡率這個(gè)事情的重要性該如何理解呢?
 
舉個(gè)例子。假如有一位晚期癌癥患者,醫(yī)生告訴患者家屬,有兩個(gè)治療方法可選,第一個(gè)方法是傳統(tǒng)方法,可以緩解患者的癥狀,但是患者一年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)是100%;第二個(gè)方法不僅可以緩解患者的癥狀,而且患者一年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)是80%。
 
就是這樣高下立判。
 
患者需要緩解癥狀,但是患者更需要的是活下去的希望。不能降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的療法,就是把患者置于風(fēng)險(xiǎn)之中。
 
除卻生死無大事,能降低死亡率才是王道
 
對(duì)于數(shù)量眾多的ACS患者而言,他們期待的應(yīng)該是長(zhǎng)期的安全保護(hù)。
 
那現(xiàn)階段究竟有沒有什么辦法可以長(zhǎng)時(shí)間(一年及以上)降低患者的心血管死亡,甚至是全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呢?
 
2009年涉及18624例ACS患者,平均隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的大型臨床研究PLATO試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布。PLATO研究,是國(guó)際多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)對(duì)照研究,入組患者在服用阿司匹林基礎(chǔ)上,隨機(jī)給予替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量,90mg維持劑量每天兩次服用,或氯吡格雷300-600mg負(fù)荷劑量,75mg維持劑量每天一次服用。
 
結(jié)果顯示,與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林(5.1%)相比,替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林(4.0%)顯著降低ACS患者一年心血管死亡死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)21%[12]。同時(shí),氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組的全因死亡率是5.9%,而替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的全因死亡率是4.5%,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)也下降了22%。
 
這意味著,在阿司匹林的基礎(chǔ)上,替格瑞洛每年可多挽救3萬多中國(guó)ACS患者。而這一點(diǎn),從氯吡格雷的說明書來看,它是做不到的。
 
替格瑞洛是繼阿司匹林后,唯一在大型臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可在阿司匹林基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低ACS患者1年心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的口服抗血小板藥物。
 
此外,PLATO研究證實(shí)替格瑞洛獲益30天顯現(xiàn),且持續(xù)增加達(dá)12個(gè)月,30天時(shí)曲線即分離(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低(RRR)12%),且在12個(gè)月治療期間曲線繼續(xù)分離(RRR16%)。與氯吡格雷相比,總體主要出血發(fā)生率無顯著性差異。
 
在2015和2017年先后發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》和《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》上的PEGASUS-TIMI54臨床研究及其亞組分別發(fā)現(xiàn),替格瑞洛60mg聯(lián)合阿司匹林較阿司匹林單藥進(jìn)一步降低高危心梗后患者3年心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)16%[13];持續(xù)使用替格瑞洛獲益一致,且在心梗發(fā)病2年內(nèi)的患者,替格瑞洛60mg進(jìn)一步降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)32%[14]。
 
另一件重要的事情是,替格瑞洛不是前體藥物,服下去就可以直接起作用,因此不存在氯吡格雷那樣的人群基因差異選擇。這就給患者提供了多一層的生命安全保護(hù)。
 
正是基于替格瑞洛的臨床效果,2016年,由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì)發(fā)起的《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》對(duì)替格瑞洛在ACS患者中的使用給出了首選推薦[15]。
 
此外,2017年的《ESCST段抬高型心肌梗死管理指南》和《ESC冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南》,以及2016年的《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》均對(duì)替格瑞洛在ACS患者中的使用給出了首選推薦。
 
替格瑞洛為ACS患者提供了不錯(cuò)的選擇,但是臨床使用中,仍要積極評(píng)估患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。不過無論如何,患者的生命安全永遠(yuǎn)是排在第一位的。
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