作為細(xì)胞內(nèi)一類重要的細(xì)胞器，線粒體有“能量工廠”的美譽(yù)。線粒體的損傷、過(guò)度氧化等與很多神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，如阿爾茨海默病、帕金森病等。通過(guò)干預(yù)線粒體損傷、提高線粒體功能，被認(rèn)為是最有潛力延緩機(jī)體衰老與治療衰老相關(guān)疾病的方式之一。

在這一生物學(xué)與醫(yī)學(xué)的交叉研究領(lǐng)域，世界范圍內(nèi)一大批頂尖科學(xué)家都在努力奮斗，相關(guān)突破性成果分別獲得了1978年、1997年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。近年來(lái)，該領(lǐng)域研究進(jìn)展頻頻亮相《細(xì)胞》《自然》等雜志，如線粒體中發(fā)現(xiàn)遺傳疾病根源、線粒體保護(hù)機(jī)體抵抗帕金森癥、增強(qiáng)線粒體健康有望治療阿爾茨海默病等。

線粒體“肺部”研究開(kāi)了好頭

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊茂君的微信頭像圖片是兩條“飛龍”：一條是年畫“中國(guó)龍”，另一條則是線粒體呼吸鏈復(fù)合物結(jié)構(gòu)的三維圖。這張圖去年12月曾出現(xiàn)在《細(xì)胞》雜志網(wǎng)站的首頁(yè)，也是楊茂君團(tuán)隊(duì)的研究成果。“這張圖闡明了線粒體呼吸鏈復(fù)合物的作用方式及反應(yīng)機(jī)理，也為人類攻克線粒體呼吸鏈系統(tǒng)異常所致的疾病，如阿爾茨海默綜合征、帕金森綜合征、多發(fā)性硬化、少年脊髓型共濟(jì)失調(diào)以及肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等提供了一個(gè)良好的開(kāi)端。”楊茂君說(shuō)。

呼吸鏈?zhǔn)蔷€粒體的“肺部”，決定著線粒體的生死存亡，解析呼吸鏈蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)尤為重要。這正是楊茂君團(tuán)隊(duì)的研究方向。2005年，饒子和院士課題組的孫飛等在世界上首次報(bào)道了由4種不同蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜豬心線粒體復(fù)合物Ⅱ的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，填補(bǔ)了線粒體結(jié)構(gòu)生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域中的空白。該研究成果也是《細(xì)胞》雜志自1980年以來(lái)首次完整地刊登中國(guó)科學(xué)家在本土完成的完整系統(tǒng)原創(chuàng)性研究成果。

隨著研究不斷深入，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，呼吸鏈上的蛋白復(fù)合物并不是完全獨(dú)立存在的，而是以不同的方式組合，相互結(jié)合形成更高級(jí)的組織形式——“超級(jí)復(fù)合物”。2016年9月，楊茂君團(tuán)隊(duì)在《自然》在線發(fā)表了豬心呼吸體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，為哺乳動(dòng)物呼吸鏈復(fù)合物在線粒體上的精確組織形式和分子機(jī)理的闡釋提供了重要信息。這一結(jié)構(gòu)也是迄今世界上所解析的最大也是最復(fù)雜的不對(duì)稱性膜蛋白超級(jí)復(fù)合物。接著，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定了呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物更精確的組織形式，揭示了蛋白和蛋白輔因子之間更精致的相互作用。在此基礎(chǔ)上，他們通過(guò)培養(yǎng)人源細(xì)胞，獲得了“目前世界上所解析的最大也是最復(fù)雜的膜蛋白超大蛋白質(zhì)機(jī)器結(jié)構(gòu)”三維圖像，也就是這張“雙龍圖”。

楊茂君介紹，研究團(tuán)隊(duì)正在對(duì)已經(jīng)上市的藥進(jìn)行分析，并發(fā)現(xiàn)了幾十種藥物的副作用靶點(diǎn)在呼吸鏈上。“這些發(fā)現(xiàn)可以幫助改進(jìn)藥物消減副作用。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)多種中藥有效成分小分子化合物有調(diào)控線粒體呼吸鏈的功能，這將有助于開(kāi)發(fā)中藥資源。另外，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析還可彌補(bǔ)基因檢測(cè)的不確定性，區(qū)分核心區(qū)域和邊緣地帶，與DNA序列突變一比對(duì)，就能預(yù)測(cè)突變是發(fā)生在細(xì)枝末節(jié)上還是關(guān)鍵位點(diǎn)了。”

與神經(jīng)、衰老的“機(jī)緣巧合”

“雖然線粒體損傷被認(rèn)為參與到很多神經(jīng)退行性疾病發(fā)生中，但是它們之間直接的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)卻是一個(gè)巧合。”中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心副研究員高峰講述了相關(guān)發(fā)現(xiàn)背后的故事。

在20世紀(jì)70年代，一位美國(guó)馬里蘭大學(xué)的學(xué)生，私自在實(shí)驗(yàn)室合成一種毒品并給自己注射，結(jié)果其出現(xiàn)了帕金森病的癥狀。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，在合成這種毒品的過(guò)程中，出現(xiàn)了一類叫MPTP的副產(chǎn)物，這種物質(zhì)可以特異地誘導(dǎo)中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的死亡丟失。在此基礎(chǔ)上，人們發(fā)現(xiàn)，MPTP是線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體一的抑制劑，其損傷線粒體并導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生氧化損傷，進(jìn)而把線粒體損傷和神經(jīng)退行性疾病直接聯(lián)系起來(lái)。

“后續(xù)發(fā)現(xiàn)還有很多，比如農(nóng)藥魚藤精、百草枯等，其實(shí)是線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體一的抑制劑，這也推動(dòng)了人們對(duì)農(nóng)藥殘留等環(huán)境毒素對(duì)線粒體損傷與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的相關(guān)性認(rèn)識(shí)。”高峰說(shuō)。

但幾十年過(guò)去，大量流行病學(xué)研究顯示，在服用抗氧化劑的人群中，并沒(méi)有出現(xiàn)顯著的延緩衰老、降低衰老相關(guān)的疾病發(fā)生的現(xiàn)象。同時(shí)臨床研究也發(fā)現(xiàn)，維生素E等抗氧化劑對(duì)治療神經(jīng)退行性疾病如帕金森病等神經(jīng)退行性疾病無(wú)顯著的療效。

“這也引起我們的反思，衰老過(guò)程中線粒體損傷與功能下降導(dǎo)致氧自由基的增加，的確會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的損傷，但只通過(guò)消除氧自由基可能并不能避免線粒體損傷與功能下降導(dǎo)致衰老和與衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。很多新研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。”高峰提示：“我們可能還需要合理的使用抗氧化劑，避免過(guò)度使用帶來(lái)的副作用。而通過(guò)調(diào)節(jié)損傷線粒體的快速清除，促進(jìn)線粒體的再生與穩(wěn)態(tài)的形成，可能是避免線粒體損傷與功能下降帶來(lái)?yè)p傷效應(yīng)的有效途徑。”

國(guó)內(nèi)研究也在升溫

線粒體研究對(duì)醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)，還有著豐富的想象空間。

線粒體不僅生產(chǎn)能量，它還是細(xì)胞內(nèi)重要的鈣離子庫(kù)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平，同時(shí)是細(xì)胞內(nèi)活性氧的主要“產(chǎn)地”。另外，線粒體還調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。高峰介紹，通過(guò)調(diào)控線粒體損傷降解、提升線粒體功能，被認(rèn)為是最有潛力延緩機(jī)體衰老與治療衰老相關(guān)疾病的方式之一。“前國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委已經(jīng)組織很多專項(xiàng)針對(duì)衰老以及衰老相關(guān)疾病的研究，其中重要方向之一就是線粒體相關(guān)研究，這推動(dòng)了很多研究的快速進(jìn)展。”此外，線粒體還可以通過(guò)多種機(jī)制參與眾多疾病的發(fā)生發(fā)展，如失明、耳聾、腎臟疾病、卒中及艾滋病病毒藥物的毒性等均出現(xiàn)了線粒體功能障礙的現(xiàn)象。

目前，以線粒體為靶標(biāo)的藥物分子設(shè)計(jì)及其機(jī)制研究已成為熱門研究領(lǐng)域之一。但高峰也指出，從總體來(lái)看，國(guó)內(nèi)開(kāi)展線粒體相關(guān)的研究與國(guó)際還存在些差距，隨著國(guó)家投入增多與科研人員的努力，這些差距會(huì)越來(lái)越小。