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科學家用誘導性多能干細胞研發(fā)新型疫苗,能“團滅”輪番入侵的癌細胞

2018-04-11 來源:奇點網(wǎng)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:“癌癥疫苗”,一直是領(lǐng)域內(nèi)許多研究人員的夢想。我們現(xiàn)在所見的癌癥疫苗一般都是“治療性疫苗”,通過增強免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的能力,減小、甚至消滅腫瘤。

在2017年年中的時候,有一項臨床試驗的成功刷了奇點糕的屏——《自然》:開天辟地!美德兩國團隊同時宣布,抗癌個性化疫苗首次大獲成功,兩項臨床試驗效果喜人|臨床大發(fā)現(xiàn)。

“癌癥疫苗”,一直是領(lǐng)域內(nèi)許多研究人員的夢想。我們現(xiàn)在所見的癌癥疫苗一般都是“治療性疫苗”,通過增強免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的能力,減小、甚至消滅腫瘤。然而這和我們認知中的疫苗不太一樣,從小到大,我們接種的都是預防性疫苗,將疾病扼殺在搖籃中的那種,那癌癥能不能也這樣呢?
 
在不久前的《細胞干細胞》雜志上,斯坦福大學心血管研究所負責人JosephWu博士和他的同事就發(fā)表了一項癌癥預防性疫苗的研究[1],他們使用誘導性多能干細胞(iPSCs)作為疫苗的“本體”,在小鼠中成功抑制了移植的癌細胞發(fā)展為腫瘤,有幾只接種了疫苗的小鼠存活時間超過一年,抗體水平始終保持如初,再次移植的癌細胞也被免疫系統(tǒng)“團滅”。
 
他們是怎么做到的呢?
 
故事要從胚胎干細胞說起。胚胎干細胞本身有可能癌變,發(fā)展成畸胎瘤,而癌細胞的無限增殖特性也和胚胎干細胞有著相似之處,這種相似讓研究人員忍不住猜測,從分子角度上來說,胚胎干細胞與癌細胞是不是也“表里如一”的相似呢?結(jié)果研究發(fā)現(xiàn),胚胎干細胞與多種癌細胞果然“共享”轉(zhuǎn)錄組和抗原[2,3]。
 
那么讓我們回想一下,傳統(tǒng)疫苗是怎么做的?是將減毒或滅活的病原體上的大量抗原提呈給免疫細胞,讓免疫系統(tǒng)記住它們,在病原體再次入侵時就可以循著記憶去消滅。所以這就意味著,讓胚胎干細胞來“扮演”這個病原體,它就能成為癌癥疫苗了。
 
但是呢,胚胎干細胞的應用有非常嚴肅的倫理問題,真正進行臨床研究或是推廣都會面臨巨大的挑戰(zhàn)。不過還好它們有“替身”——iPSCs,將轉(zhuǎn)錄因子用載體送入成熟細胞中,細胞會發(fā)生重編程,重獲多能性,這樣得到的iPSCs從形態(tài)和功能上都和胚胎干細胞相似[4],所以,研究人員希望能用iPSCs來代替胚胎干細胞成為疫苗。
 
雖然來源不同,但是胚胎干細胞(ES)和iPSCs外形相似,且都具有多向分化的能力
 
完成這個愿望的第一步就是要驗證iPSCs是否也像胚胎干細胞一樣和癌細胞具有相同的抗原。研究人員將11種不同來源的人源iPSCs與癌癥數(shù)據(jù)庫中的數(shù)十種癌細胞系進行比較,發(fā)現(xiàn)它們的基因表達譜有顯著的相似性,共享表面抗原。這一點在小鼠中也得到了驗證。
 
接下來就是看看iPSCs做成的疫苗是不是真的能“預防”癌癥了。普通的疫苗要將病原體滅活或減毒,研究人員也對iPSCs進行了射線照射處理,這樣iPSCs就不會形成腫瘤,可以安心地做疫苗了。
 
研究人員將小鼠分為4組,其中一組是注射磷酸緩沖液的對照組,其余三組中,一組注射免疫刺激劑CpG寡核苷酸,一組注射iPSCs,最后一組注射iPSCs+CpG。CpG作為免疫刺激劑,可以激活樹突狀細胞、抗原呈遞細胞等免疫細胞,促進免疫應答,抑制腫瘤生長,給iPSCs打個配合。
 
這些小鼠每周接受一次注射,一共注射4次。準備工作做好之后,研究人員給每只小鼠皮下注射了5x104個乳腺癌細胞,1周后,小鼠們都出現(xiàn)了凸起的腫瘤,但是iPSCs+CpG組明顯要小一些。4周后,研究人對每組的10只小鼠執(zhí)行了“殺一半,留一半”的政策,處死的小鼠用來觀察腫瘤的消退情況,對血液、脾臟和淋巴結(jié)進行免疫學分析,留下的5只則用作長期觀察,看看“感染”了癌細胞后,疫苗是不是能幫助它們長期存活。
 
結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn),iPSCs+CpG的組合還是非常有用的,處死的20只小鼠中,iPSCs+CpG組有3只已經(jīng)幾乎看不到腫瘤了,另外2只的腫瘤體積也明顯減小。通過流式細胞術(shù),研究人員發(fā)現(xiàn)接種了疫苗的小鼠抑制免疫反應的調(diào)節(jié)性T細胞減少,效應T細胞、記憶T細胞和抗原呈遞細胞都增加了。
 
移植癌細胞4周后,被處死的4組共20只小鼠的腫瘤生長情況,由上至下依次為iPSCs+CpG組,CpG組,iPSCs組和磷酸緩沖液對照組
 
其余活下來的小鼠情況又如何呢?在其他組小鼠陸續(xù)撐不住,為科研獻出生命的同時,iPSCs+CpG組有2只竟然平平安安的存活了1年多!并且始終具有與實驗開始時同樣的抗體水平。研究人員還嘗試了再次給它們注射5x104個癌細胞,結(jié)果癌細胞被團滅了!
 
為了鞏固研究結(jié)果,研究人員用黑色素瘤和間皮瘤的腫瘤細胞進行了重復實驗,都觀察到了iPSCs+CpG的抑癌效果。接下來,他們將接種過疫苗的小鼠的淋巴細胞轉(zhuǎn)移給了荷載腫瘤的未接種小鼠,發(fā)現(xiàn)腫瘤有了數(shù)倍的減小。而將淋巴細胞轉(zhuǎn)移給了嚴重免疫缺陷且移植了未經(jīng)射線照射的iPSCs的小鼠后,與對照組相比,iPSCs發(fā)展的畸胎瘤也減小,甚至消失了。這種“雙向免疫”再次驗證了iPSCs和癌細胞之間共享抗原。
 
分別將接種了疫苗(C+IImmunized)和磷酸緩沖液(Vehicle)的小鼠的淋巴細胞轉(zhuǎn)移給嚴重免疫缺陷且移植了未經(jīng)射線照射的iPSCs的小鼠后,小鼠畸胎瘤大小的對照
 
既然疫苗也可以使已經(jīng)形成的腫瘤縮小,研究人員又產(chǎn)生了新的想法。他們對黑色素瘤小鼠的腫瘤進行了手術(shù)切除,然后給小鼠接種iPSCs+CpG疫苗,一段時間后,注射了磷酸緩沖液的對照組腫瘤原位復發(fā),而疫苗組則完全沒有。除了切除的位置外,疫苗組引流淋巴結(jié)(腫瘤細胞沿淋巴管所能到達的淋巴結(jié))中的腫瘤也顯著減小,癌細胞的荷載量不足20%,而對照組則超過50%!
 
研究的第一作者NigelKooreman博士認為這種方法特別強大,因為它讓免疫系統(tǒng)接觸了許多不同的癌癥特異性抗原和癌癥相關(guān)抗原,之后,免疫系統(tǒng)就會警惕目標癌癥的發(fā)展,在檢測到抗原表達時消滅掉它們[5]。
 
研究人員接下來的目標是在實驗室中對人類的癌細胞和iPSCs進行實驗。如果成功,他們設(shè)想,在未來,任何年齡的人都可以接受經(jīng)過射線照射的iPSCs和CpG組成的疫苗,以阻止數(shù)月或數(shù)年后癌癥的發(fā)生,或是抑制癌癥的復發(fā)。而且,疫苗還有可能被用作腫瘤切除術(shù)后的輔助治療方式之一。
 
作為研究的主要通訊作者,JosephWu博士表示:“雖然還有很多研究尚待完成,但這個研究的概念本身很簡單,我們可以利用每個人的血細胞等成熟細胞制造iPSCs,以預防癌癥,我對它未來應用的可能性感到非常興奮。”[5]
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