一、FDA篇

2017年美國生物類似物的批準數(shù)量飆升，F(xiàn)DA共批準了5款生物類似物，因此美國生物類似物總的批準數(shù)量從之前的4款猛增到9款。FDA從2015年開始批準第一個生物類似物上市，這一批準時間比EMA批準第一個生物類似物的時間晚了將近十年。

在2017年FDA批準的5款生物類似物中，艾伯維的Humira（修美樂）和強生的Remicade（類克）的生物類似物產(chǎn)品其實在2016年已經(jīng)有首次獲批的藥物上市，2017年只是又批準了其他公司的新的生物類似物藥物。值得一提的是，2017年FDA批準了兩款用于治療癌癥的生物類似物，從而拓寬了美國獲批生物類似物的治療領(lǐng)域。2017年批準的這五款藥物均是“重磅炸彈級”的復雜的治療性抗體藥物的生物類似物。

生物類似物在美國稱為biosimilar，定義為與現(xiàn)有FDA批準的參照產(chǎn)品安全性，純度和效力（安全性和有效性）高度相似并且沒有臨床意義上的顯著差異。生物類似物開發(fā)的目標是證明研究的生物類似物產(chǎn)品和參照產(chǎn)品之間的生物相似性，而不是獨立地確定研究產(chǎn)品的安全性和有效性。

還有一個概念叫做interchangeableproduct（可互換產(chǎn)品），可互換產(chǎn)品是一種生物類似物，但是與生物類似物相比，可替換產(chǎn)品需要提供額外信息來證明在任何患者中預期會產(chǎn)生與參照產(chǎn)品相同的臨床結(jié)果；而且患者多次轉(zhuǎn)換給藥，在可互換產(chǎn)品和參考產(chǎn)品之間來回切換時，需要評估安全性以及療效降低相關(guān)的風險。這就意味著，可替換藥品需要提交的資料除了包含生物類似物需要提交的資料外，還應(yīng)該包含互換研究等額外資料。如果被批準為可互換產(chǎn)品，則無需處方者干預就可以和參照藥物互換。這其實非常困難，目前FDA批準的9個生物類似物都不是可以互換的產(chǎn)品。

PurpleBook（紫皮書）：ListsofLicensedBiologicalProductswithReferenceProductExclusivityandBiosimilarityorInterchangeabilityEvaluations：FDA的一種在線資源，可以查找被批準的生物制品的信息，看出獲批的生物制品是參照產(chǎn)品、生物類似物還是可互換產(chǎn)品。特定產(chǎn)品信息部分包含生物制品審評的數(shù)據(jù)總結(jié)。紫皮書分為兩個部分，一部分是由CBER審評的藥物，另一部分為CDER審評的藥物。FDA批準的9個生物類似物的參照藥物均收錄在CDER紫皮書部分。

BPCIAct（《生物藥價格競爭和創(chuàng)新法案》）：BiologicsPriceCompetitionandInnovationActof（2009），于2010年3月簽署實施，該法案類似于1984年針對化學仿制藥的“Hatch-WaxmanAct”，該法案的出臺為生物類似物的申請?zhí)峁┝撕喕脑S可途徑。依據(jù)該法案企業(yè)可以免去很多重復的臨床研究工作，只需證明申請藥物與參照藥物高度相似并且無臨床意義的顯著差異。該法案意義重大，希望通過競爭來降低藥價，達到醫(yī)改目的，推動了美國生物類似物藥物的發(fā)展。

505(b)條款：值得一提的是除了上述提到的BPCIAct規(guī)定的生物類似物的審批途徑之外，在美國人生長激素和胰島素的生物類似物則是根據(jù)《聯(lián)邦食品藥物及化妝品管理法》(FederalFoodDrugandCosmeticAct，F(xiàn)D&CAct)中505(b)(2)途徑批準的。

英夫利昔單抗（Infliximab）生物類似物（2款）

Remicade（類克）是強生開發(fā)的一種高親和性結(jié)合腫瘤壞死因子α(TNF-α)的嵌合體單抗，用于治療自身免疫性疾病。類克2017年的全球銷售金額為77.28億美元，列居全球藥品銷售第4位。

2017年FDA共批準2個Remicade的生物類似物，分別為三星&百健的Renflexis和輝瑞的Ixifi。FDA批準的第1個Remicade的生物類似物是2016年4月5日批準的Celltrion/Hospira的Inflectra。目前由輝瑞負責Inflectra在美國的銷售。

三星&百健公司的Remicade的生物類似物已經(jīng)在2016年5月26日被EMA批準上市，商標名Flixabi。這是該公司獲EMA批準的第2款抗腫瘤壞死因子（anti-TNFα）的生物類似物藥物，第1款為2016年1月14日批準的依那西普的生物類似物Benepali。三星&百健公司是2012年由韓國三星集團（Samsung）旗下三星生物制劑（SamsungBiologics）與美國生物技術(shù)巨頭百?。˙iogen）成立的合資公司，致力于生物類似藥的研發(fā)。默沙東于2013年與三星&百健達成生物類似物的開發(fā)合作協(xié)議。

Celltrion是一家全球生物制藥領(lǐng)先的韓國公司，其主要業(yè)務(wù)是生物類似藥，新型生物制劑和CMO。

輝瑞公司的Ixifi是2017年FDA批準的Remicade的第2個生物類似物，是美國批準的第3個Remicade的生物類似物。目前輝瑞沒有上市銷售該藥物的計劃。

阿達木單抗（Adalimumab）生物類似物（1款）

Humira（修美樂）是由艾伯維公司開發(fā)的抗人腫瘤壞死因子（TNF）的人源化單克隆抗體藥物，用于治療自身免疫性疾病的治療。修美樂自從2012年奪得全球藥王以來，連續(xù)6年居于全球榜首位置，2017年的全球銷售金額為184.27億美元，為目前唯一一個過百億美元級別的超級重磅炸彈藥物，且遠超第2名100億美元的銷售金額，可謂一騎絕塵，讓人望塵莫及。面對如此驚人的銷售業(yè)績，自然不乏追隨者。2017年FDA批準了1個阿達木單抗生物類似物，為勃林格殷格翰的Cyltezo。

勃林格殷格翰的的Cyltezo為FDA批準的第2個阿達木單抗的生物類似物，第1個為2016年9月23日批準的安進的Amjevita。

貝伐珠單抗（Bevacizumab）生物類似物（1款）

Avastin（安維?。┝_氏公司開發(fā)的一種重組的人源化單克隆抗體，通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的生物學活性而起作用，用于多種癌癥的治療。安維汀2017年的全球銷售金額為68.08億美元，列居全球藥品銷售第6位。2017年FDA共批準了1個貝伐珠單抗單抗的生物類似物，為安進的Mvasi。這是美國FDA批準的首款用于癌癥治療的生物類似物。

曲妥珠單抗（trastuzumab）生物類似物（1款）

Herceptin（赫賽汀）是基因泰克公司（現(xiàn)屬羅氏）開發(fā)的是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。赫賽汀2017年的全球銷售金額為71.44億美元，列居全球藥品銷售第5位。2017年FDA批準了款個曲妥珠單抗的生物類似物，邁蘭公司的Ogivri。

2015至2017年FDA共批準了9款生物類似物，其中非格司亭生物類似物1款，阿達木單抗生物類似物2款，英夫利昔單抗生物類似物3款，貝伐珠單抗生物類似物1款，曲妥珠單抗生物類似物1款，依那西普生物類似物1款，共涉及6種生物制品，其中單抗藥物4款。

9款藥物中有3款已經(jīng)在美國市場上市，分別為Neupogen（非格司亭）生物類似物：山德士的Zarxio；Remicade（英夫利昔單抗）生物類似物：輝瑞負責銷售的Inflectra和三星&百健的Renflexis，輝瑞聲稱目前并沒有在美國銷售其2017年剛獲批的英夫利昔單抗生物類似物Ixifi的計劃。

2017年9月安進與艾伯維就Amjevita專利侵權(quán)問題已達成和解，根據(jù)和解內(nèi)容，安進承認艾伯維專利有效，并獲得非獨家專利許可授權(quán)，這就意味著在美國安進的Amjevita將在2023年才能上市。

▌二、EMA篇

2017年同樣是EMA生物類似物批準創(chuàng)紀錄的一年，共批準16款生物類似物上市。雖然EMA自2005年就建立起生物類似物審批通道，并且于2006年和2007年就開始批準第一批生物類似物上市，起步可謂比美國早了近十年，但實際上之后每年批準的數(shù)量也并不是很多，2009年以后幾近停滯，2010年1款，2011年和2012年均無產(chǎn)品獲批，2015年也無產(chǎn)品獲批，2016年回升至4款，所以2017年的16款藥物獲批，可謂突越，數(shù)據(jù)相當耀眼！

2017年批準的16款生物類似物共涉及7個不同創(chuàng)新生物制品，其中艾伯維的Humira，基因泰克/百健的MabThera，基因泰克的Herceptin，禮來的Humalog和禮來的Forsteo這5種創(chuàng)新生物藥之前沒有生物類似藥在歐洲獲得批準，2017年均為首次獲批，這些首次獲批的藥物將歐盟生物類似物市場擴大到新的治療領(lǐng)域和新的生物制劑類別。

生物類似物在歐盟稱為similarbiologicalmedicinalproduct(或者biosimilar)，定義為一種與已經(jīng)批準的生物藥物（參照藥物）高度相似的生物藥物。生物類似物按照適用于所有生物藥品的藥品質(zhì)量，安全性和有效性的相同標準獲得批準。生物類似物需要通過對比試驗證明與參照產(chǎn)品高度相似并且在安全性，質(zhì)量和有效性方面沒有臨床意義上的顯著差異。

2005年EMA的CHMP（人用藥物委員會）正式頒布《生物類似物指導原則》，對生物類似物的研究內(nèi)容以及指導原則的適用范圍等進行了闡明。迄今為止，共出臺總體指導原則3個，特定領(lǐng)域指導原則9個，其他相關(guān)指導原則4個，這些指導原則對歐盟生物類似物的發(fā)展起到了關(guān)鍵性作用。

2017年EMA共批準了4款阿達木單抗生物類似物，分別為安進的Solymbic和Amgevita，三星&百健的Imraldi，勃林格殷格翰的Cyltezo。

安進的Solymbic和Amgevita為同一種藥物，只是商標名不同，適應(yīng)癥略有區(qū)別。2016年9月23日安進的Amjevita最早在在美國獲得批準，也是Humira在全球獲批上市的第一個生物類似物。

勃林格殷格翰的Cyltezo于2017年8月25日在美國依據(jù)BPCI法案獲得批準。

利妥昔單抗（rituximab）生物類似物（6款）

MabThera（美羅華）是由基因泰克（現(xiàn)屬羅氏）和百健聯(lián)合開發(fā)的一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。美羅華2017年的全球銷售金額為59.7億美元，列居全球藥品銷售第8位。2017年EMA共批準了6款利妥昔單抗生物類似物。

2017年2月17日，Celltrion的MabThera生物類似物以商品名Truxima首次在歐洲獲得批準。2017年7月13日，以Blitzima，Ritemvia和Rituzena（之前為Tuxella）為商標名的額外市場營銷權(quán)獲得批準。

山德士的Rixathon和Riximyo是同一種藥物的不同商標名，適應(yīng)癥略有區(qū)別，Rixathon除了類風濕性關(guān)節(jié)炎、非霍奇金淋巴瘤、顯微鏡下多血管炎以及韋格納肉芽腫外，還有伴隨B細胞慢性淋巴細胞白血病的適應(yīng)癥。

特立帕肽（teriparatide）生物類似物（2款）

Forsteo（復泰奧）是禮來公司的治療骨質(zhì)疏松的藥物，是一種促骨形成藥。復泰奧2017年的全球銷售金額為17.49億美元，列居全球藥品銷售第74位。2017年EMA共批準了它的2款生物類似物，分別為STADAArzneimittelAG（德國史達德大藥廠）的Movymia和GedeonRichterPlc.（匈牙利吉瑞大藥廠）的Terrosa。

依那西普（etanercept）生物類似物（1款）

Enbrel（恩利）是由輝瑞公司開發(fā)的一種融合蛋白類腫瘤壞死因子α（TNFα）抑制劑，是一款用于治療自身免疫性疾病的生物藥。恩利2017年的全球銷售金額為80.78億美元，列居全球藥品銷售第3位。2017年EMA批準了1款依那西普的生物類似物，山德士的Erelzi，該藥是EMA批準上市的依那西普第2款生物類似物藥物，第一款為2016年1月14日批準的三星&百健的Benepali。

山德士的Erelzi于2016年8月30日在美國依據(jù)BPCI法案獲得批準。

甘精胰島素（insulinglargine）生物類似物（1款）

Lantus（來得時）是賽諾菲公司開發(fā)的是一種長效胰島素類似物。來得時2017年的全球銷售金額為52.54億美元，列居全球藥品銷售第12位。2017年EMA批準了1款甘精胰島素的生物類似物，MSD的Lusduna。

2017年7月19日，MSD的Lusduna通過505(b)(2)途徑在美國獲得暫時批準。

重組賴脯胰島素（insulinlispro）生物類似物（1款）

Humalog（優(yōu)泌樂）是禮來公司開發(fā)的第一支超短效人胰島素類似物。優(yōu)泌樂2017年的全球銷售金額為28.65億美元，列居全球藥品銷售第35位。2017年EMA批準了1款賴脯胰島素的生物類似物，賽諾菲的InsulinlisproSanofi。

曲妥珠單抗（trastuzumab）生物類似物（1款）

Herceptin（赫賽?。┦腔蛱┛斯荆ìF(xiàn)屬羅氏）開發(fā)的是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。赫賽汀2017年的全球銷售金額為71.44億美元，列居全球藥品銷售第5位。2017年11月15日EMA批準了1款曲妥珠單抗的生物類似物，三星&百健的Ontruzanti，為全球第1款獲批的Herceptin的生物類似物。

從2006年開始，EMA共批準38款生物類似物上市，其中重組人腎紅細胞生成素生物類似物5款，非格司亭生物類似物7款，促濾泡素生物類似物2款，生長激素生物類似物1款，甘精胰島素生物類似物2款，賴脯胰島素生物類似物1款，依諾肝素鈉生物類似物2款，阿達木單抗生物類似物4款，英夫利昔單抗生物類似物3款，利妥昔單抗生物類似物6款，曲妥珠單抗生物類似物1款，特立帕肽生物類似物2款，依那西普生物類似物2款，共涉及13種生物制品，其中單抗藥物4款，為近年各大公司仿制的重點。

獲批生物類似物數(shù)量最多的廠家是山德士（屬諾華）5款，三星&百?。ㄅc默沙東合作）4款，Hospira（屬輝瑞）3款，Celltrion公司2款，另外賽諾菲、禮來以及勃林格殷格翰等也有藥物獲批，可見一方面由于生物類似物研發(fā)門檻高，另一方面重磅品種專利紛紛到期，充滿誘惑，參與者除了集中在仿制藥為主的企業(yè)外，許多原研為主的國際制藥巨頭也是紛紛涉足，試圖分一杯羹！

▌三、結(jié)語

自1982年第一個重組人胰島素上市以來，生物技術(shù)藥物迅速發(fā)展，其治療領(lǐng)域更是涉及糖尿病、癌癥、感染性疾病以及自身免疫性疾病等重大疾病領(lǐng)域。但由于生物藥物的研發(fā)和制造工藝復雜，導致其價格昂貴，患者用藥以及醫(yī)保負擔較重，在此背景之下，政府開始出臺制定相應(yīng)的政策，明確生物類似物的概念，EMA在相應(yīng)的研發(fā)和審批法規(guī)框架構(gòu)建方面絕對是先行者，為整個國際生物類似物的開發(fā)和監(jiān)管起到了示范作用。

隨著時間的發(fā)展，一些生物技術(shù)藥物逐漸成長為重磅炸彈，以修美樂為代表的生物藥物儼然已成為藥界霸主，連續(xù)6年蟬聯(lián)藥王的寶座。面對巨大的經(jīng)濟誘惑，加上一些生物藥品的專利陸續(xù)到期，一些有實力的大藥企以及新興生物制藥公司躍躍欲試，生物類似物的開發(fā)已成為不可避免的趨勢，包含美國在內(nèi)的一些國家也開始逐漸立法，構(gòu)建法規(guī)框架，鼓勵生物類似物的發(fā)展，其中大部分都能看到歐盟法規(guī)的影子（FDA網(wǎng)站關(guān)于生物類似物和參照藥品“高度相似”的示意圖都源自EMA）。FDA雖然起步較EMA晚，但從2017年獲批的藥物上來看，2017年FDA批準５款單抗藥物，涉及４個創(chuàng)新生物制品，其中貝伐珠單抗為全球首批，其決心和作為也不容小覷。

船以啟航待揚帆，雖然前路漫漫，生物類似物的發(fā)展仍然充滿了未知，但從2017年FDA和EMA獲批的情況來看，還是足以給上一劑強心劑，至于未來究竟如何發(fā)展，除了政策法規(guī)框架的不斷完善，還需企業(yè)自身的努力！