克林霉素和林可霉素，因抗菌譜窄，并具有嚴(yán)重不良反應(yīng)，大型醫(yī)院已經(jīng)達(dá)成基本共識(shí)：克林霉素和林可霉素不再作為“一線用藥”。但是，由于價(jià)格便宜，用藥前不需要先作皮膚過敏試驗(yàn)，于是像潮水一般涌向了基層，特別是農(nóng)村。結(jié)果，因適應(yīng)證把握不嚴(yán)，對(duì)不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不全面，導(dǎo)致一起有一起死亡事件。

　　死法1：青霉素和頭孢菌素過敏者，使用克林（林可）霉素

　　克林霉素和林可霉素，對(duì)革蘭陽性菌及厭氧菌具良好抗菌活性。由于易引起致死性假膜性結(jié)腸炎，因此通常在其他抗菌藥無效的情況下才使用。例如，“有應(yīng)用青霉素指征的患者，如患者對(duì)青霉素過敏或不宜用青霉素者本品可用作替代藥物”——注射用林可霉素藥品說明書。

　　但是，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在因林可霉素過敏性休克引起死亡病例中，有青霉素過敏史者占50%，說明有青霉素過敏史的患者發(fā)生林可霉素過敏性休克的幾率較大，死亡率亦較高。

　　此結(jié)果提示醫(yī)生，認(rèn)為林可霉素安全而作為青霉素、頭孢菌素等過敏患者首選藥物的觀念應(yīng)予以糾正。在使用克林（林可）霉素時(shí)，一定要做好發(fā)生過敏性休克的各種準(zhǔn)備。

　　案例：患者，女，50歲，以外陰瘙癢，白帶增多，尿急、尿痛為主訴住院。因?qū)η嗝顾亍㈡溍顾亍㈩^孢唑林過敏，住院后給以氧氟沙星和克林霉素注射液交替治療。先給氧氟沙星0.2g靜滴，患者表現(xiàn)無異常。當(dāng)給以克林霉素0.6g+0.9%氯化鈉注射液100mL靜滴2分鐘，出現(xiàn)胸悶、頭暈、呼吸停止，心音測(cè)不到，血壓測(cè)不到。靜注腎上腺素等藥物后恢復(fù)。次日只用氧氟沙星注射治療，未出現(xiàn)異常反應(yīng)。

　　死法2：克林（林可）霉素，劑量過大或滴速過快

　　克林（林可）霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥，一日應(yīng)多次給藥。克林霉素是林可霉素的氯化衍生物，抗菌活性強(qiáng)于林可霉素，臨床應(yīng)用也更為廣泛。

　　克林霉素：成人，中度感染0.6~1.2g/日，分2~4次；嚴(yán)重感染1.2~2.7g/日，分2~4次。靜脈滴注時(shí)，每0.3g溶于50~100ml溶液中，稀釋后濃度≤6mg/ml，滴速≤20mg/分鐘。

　　林可霉素：成人，一次0.6~1.2g/日，每8小時(shí)或12小時(shí)1次。靜脈滴注時(shí)，每0.6g溶于不少于100ml溶液中（稀釋后濃度6mg/ml），滴注時(shí)間不應(yīng)少于1小時(shí)。（滴速≤10mg/分鐘）

　　克林（林可）霉素大劑量給藥時(shí)，不僅可引起腎功能異常、血尿、急性腎衰竭，而且可致血壓下降、呼吸抑制和心臟驟停。

　　案例：患者，男，44歲。因“頭痛、發(fā)熱”就診于某無證診所，診斷為感冒。給予輸液治療：0.9%氯化鈉注射液250mL+林可霉素1.8g+維生素C+維生素B6。輸液結(jié)束后4小時(shí)患者出現(xiàn)大汗淋漓、嘔吐、乏力等癥狀，被送往當(dāng)?shù)貐^(qū)中心醫(yī)院救治，搶救無效后死亡。

　　死法3：與阿米卡星合用，致呼吸衰竭

　　克林（林可）霉素具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，且有多個(gè)作用部位，對(duì)突觸前、受體、通道及肌肉均有阻滯作用；在聯(lián)合用藥中，尤其是氨基糖苷類抗生素、骨胳肌松弛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥等聯(lián)用時(shí)，可能因神經(jīng)肌肉阻滯與中樞抑制的累加和協(xié)同作用，出現(xiàn)肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹等。

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：相同的給藥劑量，單用阿米卡星或林可霉素時(shí)未引起動(dòng)物死亡，阿米卡星和林可霉素聯(lián)用時(shí)，動(dòng)物迅即發(fā)生行動(dòng)蹣跚，呼吸困難，抽搐而死。而且阿米卡星和林可霉素聯(lián)用毒性增加和給藥間隔時(shí)間無明顯相關(guān)性，只要體內(nèi)存在一定的藥物濃度，兩藥聯(lián)用均有危險(xiǎn)性。

　　案例：患者，女，33歲。某日感冒后在本村醫(yī)務(wù)室內(nèi)靜脈滴注硫酸阿米卡星、鹽酸林可霉素治療。治療后無明顯異常。翌日再次滴注硫酸阿米卡星及鹽酸林可霉素過程中突然出現(xiàn)呼吸困難、面色紫紺等情況，搶救無效死亡。最后經(jīng)尸檢、檢驗(yàn)確認(rèn)為靜脈滴注硫酸阿米卡星、鹽酸林可霉素引起急性呼吸衰竭死亡。

　　死法4：與地塞米松合用，引起低血鉀

　　單獨(dú)應(yīng)用林可霉素可導(dǎo)致低鉀血癥但機(jī)制不明。地塞米松屬長效糖皮質(zhì)激素，半衰期5小時(shí)，能夠保鈉排鉀，但作用較弱，長期大量應(yīng)用，作用較明顯。

　　林可霉素和地塞米松在臨床，尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用較為普遍，二者聯(lián)用的情況也不在少數(shù)。搜索相關(guān)文獻(xiàn)，林可霉素聯(lián)用地塞米松導(dǎo)致低鉀血癥發(fā)生時(shí)，大多數(shù)存在大劑量使用林可霉素的情況。

　　臨床藥師宜避免二者聯(lián)用，必須使用時(shí)須慎重考慮林可霉素的用量并注意觀察，如有低鉀血癥表現(xiàn)時(shí)應(yīng)檢查血鉀并予以處理，且密切注意防治心律失常的發(fā)生。

　　案例：患者，男，30歲。因“感冒”到某診所就診。給予0.9氯化鈉500ml+林可霉素1.8g+地塞米松5mg靜脈滴注，輸液無不良反應(yīng)。輸注完畢后1小時(shí)，患者出現(xiàn)四肢無力，腿腳麻木等癥狀，因搶救不及時(shí)死亡。最后經(jīng)過化驗(yàn)、尸檢等，認(rèn)定為聯(lián)用林可霉素及地塞米松導(dǎo)致低鉀血癥誘發(fā)惡性室性心律失常死亡。

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　　【用藥】克林霉素的臨床不良反應(yīng)

　　導(dǎo)讀：由于克林霉素用藥前不需要做過敏性試驗(yàn)，臨床治療中使用頻率高，近年來隨著臨床應(yīng)用較多，發(fā)生不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告的文獻(xiàn)報(bào)道也較多，甚至有導(dǎo)致死亡病例的報(bào)道?？肆置顾厥褂秒m然方便，但可要當(dāng)心藥物不良反應(yīng)的防治。

　　克林霉素為林可霉素的衍生物，自1970年在我國上市以來，已有20多年的歷史，在應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、注射局部刺激和肝功能異常，最嚴(yán)重的是偽膜性腸炎。

　　1.胃腸道反應(yīng)

　　胃腸道反應(yīng)是克林霉素最常見、發(fā)生率最高的反應(yīng)，口服和肌注均可發(fā)生。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食、腹脹、腹瀉、腹痛等癥狀，偽膜性腸炎致最嚴(yán)重的并發(fā)癥。腹瀉的發(fā)生率因診斷不同差異較大，約2%～20%，常見于用藥后的4～9h，可能與藥物直接刺激和腸道正常菌群紊亂有關(guān)。單純性腹瀉與PMC出現(xiàn)與否并不相關(guān)，前者通常短暫，及時(shí)停藥一般可自愈?，F(xiàn)已證實(shí)偽膜性腸炎為難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的毒素所致，其發(fā)生率各地報(bào)道不一，為0.01%～10%，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，298例患者應(yīng)用克林霉素后，3.4%的患者發(fā)生腹瀉，無一例診斷為偽膜性腸炎，而另一報(bào)道表明，應(yīng)用克林霉素的患者10%發(fā)生PMC，口服引起偽膜性腸炎的發(fā)生率比注射給藥高3～4倍，而且老年及危重患者中常見。典型的病理往往在給藥后4～6h出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹瀉，大便成黏液膿血樣。大便涂片可見紅細(xì)胞和多形核白細(xì)胞，直腸鏡檢可見結(jié)腸黏膜有白到黃色濁斑，又是伴有明顯的潰瘍，與特發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎的表現(xiàn)相似，偽膜多由多形核白細(xì)胞、纖維素及脫落的上皮細(xì)胞組成；而單純性腹瀉其鏡檢僅見輕度水腫而無感染征象，活檢也未見異常。另外，偽膜性腸炎并發(fā)癥與劑量無關(guān)，通常不超過1周，如診斷拖延，往往造成病情嚴(yán)重。

　　2.過敏性休克

　　過敏性休克時(shí)變態(tài)反應(yīng)中對(duì)機(jī)體損害最大的一個(gè)，一般在靜脈用藥后3～5min內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為大汗、胸悶心慌、心悸、呼吸困難、紫紺。若搶救不及時(shí)會(huì)危及生命，故患者特別是有過敏史的患者用藥時(shí)應(yīng)注意觀察。有報(bào)道1例喘息性支氣管炎并發(fā)右下肺炎的患兒，因靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液200mL加克林霉素磷酸酯注射液，患兒出現(xiàn)腹痛哭鬧，面紅，立即停止藥品輸入，更換0.9%氯化鈉注射液250mL靜脈推注地塞米松5mg，0.1%腎上腺素0.5mg，并給予吸氧。繼而患兒口唇發(fā)紺，呼吸心跳停止，繼續(xù)心肺復(fù)蘇，搶救無效死亡。

　　3.急性喉水腫

　　急性喉水腫是變態(tài)反應(yīng)中少見的一種表現(xiàn)，導(dǎo)致急性喉阻塞，引起呼吸困難，吸氣性喉鳴，口唇輕度發(fā)紺，煩躁，起病快，病情發(fā)展迅速，如果搶救不及時(shí)可出現(xiàn)窒息、死亡。有報(bào)道1例急性會(huì)厭炎患者在使用克林霉素過程中發(fā)生藥物過敏，引起急性喉水腫，由于會(huì)厭本身有充血、腫脹，過敏反應(yīng)使病情突然加重，導(dǎo)致死亡。確診克林霉素過敏性急性喉水腫后，立即停止使用克林霉素，吸氧，靜推地塞米松10mg，并給予地塞米松10mg靜點(diǎn)。只要醫(yī)護(hù)人員做好預(yù)防工作，及時(shí)治療，病情可迅速控制，癥狀很快消失。對(duì)于急性會(huì)厭炎用藥，最好選用不易出現(xiàn)過敏反應(yīng)的藥物，使用過程中小心謹(jǐn)慎，且隨時(shí)做好氣管切開準(zhǔn)備。

　　4.肝功能異常

　　有些患者在應(yīng)用克林霉素后會(huì)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸，但無肝病毒指標(biāo)。多數(shù)為一過性，停藥后即可消失。早期資料常描述為“可能有肝損害”。近期資料表明：轉(zhuǎn)氨酶升高主要與肌肉注射時(shí)損傷局部肌肉，同時(shí)與克林霉素磷酸酯及其代謝產(chǎn)物干擾轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定時(shí)的比色結(jié)果有關(guān)，并非肝細(xì)胞損傷所致，但克林霉素主要在肝中代謝，因此嚴(yán)重肝功能不全時(shí)應(yīng)慎用。

　　5.腎功能損害

　　克林霉素使用后可導(dǎo)致相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎導(dǎo)致的急性腎衰竭。滕偉民報(bào)道了1例急性化膿性扁桃腺炎患者，因注射克林霉素一天后患者出現(xiàn)無尿，伴嘔吐及雙下肢水腫的癥狀，經(jīng)腎活檢病理診斷提示腎小管不同程度的退行性變及壞死、腎小球輕度系膜增生，診斷急性間質(zhì)性腎炎并急性腎功能衰竭?；颊呷朐汉蠼o予抗感染、利尿、血透8次等治療，未使用激素和免疫制劑。2周后尿量開始增加，水腫消退，腎功能改善。表明對(duì)于間質(zhì)性腎炎，即使伴有腎衰竭，仍無需使用激素或免疫抑制劑治療?？肆置顾刂录毙阅I功能損害可能與克林霉素的體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率下降,游離活性成分增加,經(jīng)腎臟排泄增加所致。因此，提示臨床在初次使用時(shí)就應(yīng)密切關(guān)注患者的腎功能變化，注意用量和濃度，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理，減少或避免不良反應(yīng)對(duì)患者的危害。作者遇到1例克林霉素引起血尿，與使用劑量過大有關(guān)。

　　6.皮膚損害

　　主要表現(xiàn)為多行性紅斑、Stevens—Johnson或Lyell綜合征、皮疹、皮炎、膿皰、口唇破潰、眼瞼充血、瘙癢、過敏性紫癜等皮膚損害，這是克林霉素臨床常見的血管變態(tài)反應(yīng)性疾病，因機(jī)體對(duì)某些致敏物質(zhì)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致小動(dòng)、靜脈及毛細(xì)血管的通透性和脆性增加，發(fā)生血液滲出，產(chǎn)生皮膚、粘膜及某些器官出血，可同時(shí)伴有血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹等其他過敏癥狀。

　　7.局部反應(yīng)

　　見于注射給藥。肌肉注射后，在注射部位偶可出現(xiàn)輕微疼痛。長期靜脈滴注可能會(huì)引起血栓性靜脈炎。

　　8.血液系統(tǒng)

　　口服或肌注均可引起中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞減少，血小板缺乏，血小板減少性紫癜，一般較輕微，停藥后即可恢復(fù)正常。

　　9.神經(jīng)系統(tǒng)

　　克林霉素穿透正常血腦屏障的能力較差，在腦組織中不易達(dá)到有效濃度，但用藥劑量過大亦會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此臨床在發(fā)現(xiàn)患者使用克林霉素而引起精神問題時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥劑量或停藥?？肆置顾貙?duì)突觸前、受體及神經(jīng)肌肉均有阻斷作用，可增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻滯的作用，導(dǎo)致骨骼肌軟弱和呼吸肌抑制或麻痹，在手術(shù)中或術(shù)后合用應(yīng)注意。以抗膽堿酯酶藥物或鈣鹽治療可望有效。作者近日遇到1例使用克林霉素后發(fā)生下肢肌無力，停藥后恢復(fù)。有報(bào)道1例患者因靜脈輸注克林霉素出現(xiàn)一過性耳聾，可能由于克林霉素阻斷聽神經(jīng)，導(dǎo)致聽神經(jīng)短時(shí)間傳導(dǎo)阻斷，造成可逆性耳聾。靜脈滴注克林霉素致味覺異常發(fā)生率高，反應(yīng)程度較輕，仍應(yīng)引起注意。

　　10.心血管系統(tǒng)

　　大劑量靜脈滴注可引起血壓下降、心電圖變化等心血管系統(tǒng)異常，宜稀釋后緩滴。

　　防治措施

　　1.嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，防止濫用

　　該藥一般用于青霉素或頭孢菌素類無效的患者。對(duì)于普通感染一般不作為首選治療藥物。美國Mader等把克林霉素列為治療脊髓灰質(zhì)炎的藥物之一。但只有在菌落成功分離，敏感性確定以后，才可代替首選藥物。

　　2.詢問過敏史，避免過敏反應(yīng)的發(fā)生

　　上文所述廣州兒童醫(yī)院的2例過敏患者，皆有青霉素過敏史。芝加哥Mazur等發(fā)現(xiàn)的1例接受克林霉素治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重水腫和皮疹的患者，對(duì)頭孢菌素類藥物過敏反應(yīng)亦呈陽性。因此，有青霉素或頭孢菌素類過敏史的患者，應(yīng)慎用克林霉素。兩者是否有交叉過敏有待進(jìn)一步研究。

　　3.聯(lián)合用藥

　　聯(lián)用提高療效的報(bào)道有，國外實(shí)驗(yàn)表明，治療瘧疾時(shí)，奎寧/克林霉素聯(lián)合用藥，效果好，耐受性好，30例患者中只有2例引起腹瀉。用克林霉素治療AIDS患者弓形蟲腦炎的實(shí)驗(yàn)表明：乙胺嘧啶與克林霉素合用效果明顯，而單獨(dú)應(yīng)用克林霉素時(shí)，失敗率很高，且耐受性差?？肆置顾芈?lián)合氨曲南、頭孢噻肟等治療腹腔感染，可克服傳統(tǒng)的克林霉素/氨基糖苷類聯(lián)合用藥時(shí)的神經(jīng)肌肉阻斷作用。Dodson等報(bào)道以克林霉素/氨曲南治療盆腔感染，治療率達(dá)97.6%，且無不良反應(yīng)發(fā)生。但是，氯霉素或紅霉素在靶位上均可置換本品，或阻抑本品與細(xì)菌核糖體50S亞基的結(jié)合，體外試驗(yàn)顯示本品與紅霉素具拮抗作用，故本品不宜與氯霉素或紅霉素合用。禁止與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用，由于本品的呼吸抑制作用與阿片類的中樞呼吸抑制作用可因相加而有導(dǎo)致呼吸抑制延長或引起呼吸麻痹（呼吸暫停）的可能，故必須對(duì)病人進(jìn)行密切觀察或監(jiān)護(hù)。

　　4.偽膜性腸炎與腹瀉的處理

　　立即停藥，給予甲硝唑0.75～1g/d，分3～4次服用；或加用萬古霉素0.5～1g/d，分4次口服，療程約1周。也有人建議口服桿菌肽，其優(yōu)點(diǎn)是胃腸道吸收少，無全身不良反應(yīng)，此外，價(jià)格較低。另外，要補(bǔ)充體液和電解質(zhì)，防止電解質(zhì)失調(diào)。

　　5.過敏反應(yīng)的處理

　　立即停藥，而后對(duì)癥處理，如注射激素或抗組胺類抗過敏藥，必要時(shí)吸氧。武漢報(bào)道的過敏患者，停藥后肌注地塞米松、氯苯那敏后癥狀緩解。廣州兒童醫(yī)院的2例患者，發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)后立即停藥并分別給予鹽酸氯丙嗪、安痛定肌注，患兒很快恢復(fù)正常。芝加哥1例患者，注射克林霉素后皮膚出現(xiàn)紅斑、丘疹，在不處理的情況下病情不斷加重，直至3～5天后注射氫化可的松才得到緩解。分析現(xiàn)有資料可知，只要處理得當(dāng)，克林霉素的過敏反應(yīng)容易消除，但仍需警惕。

　　克林霉素抗菌譜廣，抗菌效力強(qiáng)，又不用做皮試，在臨床獲得越來越廣泛的應(yīng)用，與此同時(shí)，克林霉素的不良反應(yīng)日益受到人們的關(guān)注。如果能夠合理用藥，密切觀察，及時(shí)處理、搶救，這些不良反應(yīng)是可以預(yù)測(cè)和減輕的。