近年來,一提到抗凝藥物,業(yè)內(nèi)津津樂道的毫無意外會是利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯等小分子化學(xué)藥物,但在實(shí)際臨床應(yīng)用方面,肝素、低分子肝素卻仍然是多年來使用率較高的抗凝藥物,占較高比例的抗凝藥物市場份額,具有難以替代的地位。而低分子肝素臨床療效優(yōu)于肝素,更為不爭事實(shí),且在已上市的眾多低分子肝素藥物當(dāng)中,依諾肝素鈉憑借其上市多年的療效優(yōu)勢和一直保持重磅級別以上的銷售額,絕對堪稱肝素類藥物中的翹楚。
1.依諾肝素鈉~簡介
依諾肝素鈉,最初由法國Rhone-PoulencRorer(后與德國Hoechst合并組建賽諾菲)開發(fā),是由豬腸粘膜提取的肝素鈉,經(jīng)酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物,再通過堿裂解生成的低分子量肝素鈉。結(jié)構(gòu)上,由許多復(fù)雜的未定性的低聚糖組成。按照目前了解,大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有4-烯醇吡喃糖酸,在糖鏈的還原末端具有1,6-脫水結(jié)構(gòu)占全部糖的15~25%。
依諾肝素鈉的重均分子量在3800~5000之間,分子量<2000的低聚糖質(zhì)量百分比在12~20%之間,分子量2000~8000的低聚糖質(zhì)量百分比在68~82%,按干品計每毫克抗Xa因子的效價在90~125IU,抗Xa與抗IIa的比值在3.3~5.3之間。
圖1:依諾肝素鈉~化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.依諾肝素鈉~作用機(jī)制
依諾肝素鈉,是由母代肝素通過苯甲酯β-消除、化學(xué)裂解后的低分子肝素,其活性位點(diǎn)為獨(dú)特的1,6-脫水環(huán)狀二環(huán)結(jié)構(gòu),使其具有區(qū)別于其他低分子肝素的藥理學(xué)特性。依諾肝素通過與抗凝血酶III(AT-III)結(jié)合,催化滅活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa,其中,主要通過抑制Xa發(fā)揮抗凝作用。
低分子肝素,對Xa、IIa的作用主要是與分子鏈長度相關(guān),通常肝素的分子鏈達(dá)到18個糖單位以上,同時具有滅活I(lǐng)Ia和Xa的作用,而大多數(shù)低分子肝素的分子鏈多數(shù)少于18個糖單位,滅活Xa的作用更強(qiáng),而對凝血因子IIa的作用較小。因此,依諾肝素鈉平均分子量4500Da抗Xa/IIa比值為41,顯著高于普通肝素平均分子量15000Da。
圖2:經(jīng)典的凝血瀑布
3.依諾肝素鈉~獲批適應(yīng)癥
1987年,歐洲批準(zhǔn)其作為抗血栓藥物上市
1993年,美國FDA批準(zhǔn)其用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)DVT的預(yù)防
1997年,美國FDA批準(zhǔn)其用于腹部手術(shù)靜脈血栓VTE的預(yù)防
1997年,歐洲批準(zhǔn)其用于不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗的治療
1998年,美國批準(zhǔn)其用于DVT、肺栓塞的治療
2007年,美國FDA批準(zhǔn)其用于減少伴隨急性STEMI患者M(jìn)I的復(fù)發(fā)
2008年,日本批準(zhǔn)其用于下肢骨科手術(shù)VTE的預(yù)防
2009年,日本批準(zhǔn)其用于預(yù)防腹部手術(shù)患者VTE的預(yù)防
4.依諾肝素鈉~全球銷售、國內(nèi)銷售
據(jù)Cortellis數(shù)據(jù),原研公司賽諾菲在全球銷售方面,2009年其銷售額達(dá)高峰,近于43億美元,其中在美國地區(qū)有著近60%的銷售額,歐洲地區(qū)近30%的銷售額;隨后,由于仿制產(chǎn)品的紛紛上市,其市場雖在不斷開拓,但整體銷售額卻開始下降,2011年銷售額不到30億美元,2015年更是不到20億美元;不過,即使如此,依諾肝素近些年仍繼續(xù)領(lǐng)跑歐洲注射用抗栓藥物市場,尤其在VTE的預(yù)防方面,依諾肝素的使用仍呈增長趨勢,且相對于其他重磅炸彈藥物,銷售額的下降幅度較小,據(jù)預(yù)測即使到了2023年該產(chǎn)品仍為重磅炸彈級別品種。
圖3:賽諾菲~依諾肝素全球銷售情況
據(jù)PDB-重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示,2012年依諾肝素鈉的重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥銷售額僅為1.3億RMB,2016年增長到3.2億RMB,且每年均呈現(xiàn)增長狀態(tài);其中,同比增長率最高的為2013~2014年間,高達(dá)58.37%;而2017上半年,依諾肝素鈉的銷售額已接近1.8億RMB,按照這種發(fā)展趨勢來看,2017年重點(diǎn)城市醫(yī)院銷售額將很容易超過2016年的3.2億RMB。
圖4:依諾肝素~國內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥情況
5.國內(nèi)申報注冊情況
截止目前,國內(nèi)對于該品種的注冊申報,除原研公司進(jìn)口外,國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)的企業(yè)有杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道醫(yī)藥有限公司、南京健友生化制藥股份有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、成都百裕制藥股份有限公司、蘇州二葉制藥有限公司、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司、東營天東生化工業(yè)有限公司;除此外,在批臨床的還有辰欣藥業(yè)股份有限公司、華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司。
表1:國內(nèi)企業(yè)依諾肝素鈉申報-注冊情況
6.企業(yè)銷售情況
據(jù)PDB-重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)庫顯示,對于該品種銷售企業(yè)情況,2012年國內(nèi)僅有3家企業(yè)銷售該品種,分別為原研企業(yè)賽諾菲、以及國內(nèi)2家制藥企業(yè)~杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道醫(yī)藥有限公司,其中,原研公司占據(jù)絕大部分市場,且當(dāng)年在我國重點(diǎn)城市醫(yī)院的銷售總額達(dá)到了1.15億RMB,隨后的歷年銷售額均為增長狀態(tài);到了2016年,國內(nèi)除上述3家企業(yè)銷售該品種外,又增添4家制藥公司,分別為南京健友生化制藥股份有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、成都百裕制藥股份有限公司以及蘇州二葉制藥有限公司,但領(lǐng)跑市場的依舊是原研公司賽諾菲,其在全國重點(diǎn)城市醫(yī)院銷售總額為2.7億RMB,而國內(nèi)企業(yè)銷售業(yè)績相對較好的為杭州九源基因工程有限公司,但銷售額僅有3410萬RMB;2017年上半年,一直領(lǐng)跑的賽諾菲公司在全國重點(diǎn)城市醫(yī)院總銷售額為1.43億人民幣,按照這個趨勢,全年銷售額超過2016年,應(yīng)不是難事,而國內(nèi)制藥企業(yè)~北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司也加入到該品種市場的爭奪之中,但銷售業(yè)績不夠理想,與其他企業(yè)的銷售額整體上相差甚遠(yuǎn)。
圖5:不同企業(yè)~國內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院銷售情況
7.依諾肝素鈉~國內(nèi)銷售區(qū)域分布
對于該品種在國內(nèi)各省份的銷售情況,近兩年存在一定的變動,如2015年,國內(nèi)該品種銷售前5的省份依次為廣東、北京、上海、四川、江蘇,其中,廣東省醫(yī)院用藥4088萬RMB、北京市2652萬RMB、上海市2640萬RMB;2016年,該產(chǎn)品銷售前5的省份變動為廣東、上海、北京、四川、山東,其中,廣東省醫(yī)院用藥5307萬RMB、上海市3200萬RMB、北京市2767萬RMB。
用于早期凍瘡、皸裂、潰瘍、濕疹及淺表性靜脈炎和軟組織損傷。
健客價: ¥15肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩;繼發(fā)于手術(shù)、截肢、燒傷、痤瘡及其它意外傷害產(chǎn)生的限制活動并影響美觀的瘢痕;由于杜普伊特倫攣縮癥(Dupuytren’’s 攣縮癥)導(dǎo)致的攣縮;外傷導(dǎo)致的肌腱攣縮和瘢痕性狹窄。
健客價: ¥41千白氫醌乳膏:黃褐斑、雀斑、炎癥及手術(shù)后色素沉著斑的治療。 復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠(康瑞保):肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩;繼發(fā)于手術(shù)、截肢、燒傷、痤瘡及其它意外傷害產(chǎn)生的限制活動并影響美觀的瘢痕;由于杜普伊特倫攣縮癥(Dupuytren’’s 攣縮癥)導(dǎo)致的攣縮;外傷導(dǎo)致的肌腱攣縮和瘢痕性狹窄。
健客價: ¥345復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠:肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩;繼發(fā)于手術(shù)、截肢、燒傷、痤瘡及其它意外傷害產(chǎn)生的限制活動并影響美觀的瘢痕;由于杜普伊特倫攣縮癥(Dupuytren’’s 攣縮癥)導(dǎo)致的攣縮;外傷導(dǎo)致的肌腱攣縮和瘢痕性狹窄。 千白氫醌乳膏:黃褐斑、雀斑、炎癥及手術(shù)后色素沉著斑的治療。
健客價: ¥536復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠:肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩;繼發(fā)于手術(shù)、截肢、燒傷、痤瘡及其它意外傷害產(chǎn)生的限制活動并影響美觀的瘢痕;由于杜普伊特倫攣縮癥(Dupuytren’’s 攣縮癥)導(dǎo)致的攣縮;外傷導(dǎo)致的肌腱攣縮和瘢痕性狹窄。 多磺酸粘多糖乳膏: 淺表性靜脈炎,靜脈曲張性靜脈炎,靜脈曲張外科和硬化術(shù)后的輔助治療。血腫,挫傷,腫脹和水腫,血栓性靜脈炎,由靜脈輸液和注射引起的滲出,抑制疤痕的形成和軟化
健客價: ¥269本品主要用于急性或慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血。彌散性血管內(nèi)凝血所致的繼發(fā)性高纖溶狀態(tài),在未肝素化前,慎用本品。
健客價: ¥29本品主要用于急性或慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血。彌散性血管內(nèi)凝血所致的繼發(fā)性高纖溶狀態(tài),在未肝素化前,慎用本品。
健客價: ¥23測量血糖。用于糖尿病患者、懷疑患有糖尿病的個人、急診診斷及糖尿病者自我血糖監(jiān)測。用于檢測新鮮毛細(xì)血管血,含抗凝劑肝素鋰或肝素銨或EDTA抗凝的靜脈血。如果采用機(jī)外采血方式,還可以用于動脈血和新生兒血。不要使用含有氟化物作為糖酵解抑制劑的靜脈血。
健客價: ¥145穩(wěn)擇型血糖試紙:測量血糖。用于糖尿病患者、懷疑患有糖尿病的個人、急診診斷及糖尿病者自我血糖監(jiān)測。用于檢測新鮮毛細(xì)血管血,含抗凝劑肝素鋰或肝素銨或EDTA抗凝的靜脈血。如果采用機(jī)外采血方式,還可以用于動脈血和新生兒血。不要使用含有氟化物作為糖酵解抑制劑的靜脈血。 施萊一次性使用采血針:本產(chǎn)品為不銹鋼針與塑料件的結(jié)合體。該產(chǎn)品適用于大多數(shù)采血筆,為醫(yī)療驗(yàn)血及糖尿病患者采取血樣提供了極為方便、安全、微
健客價: ¥159