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2017-11-08 來源：藥渡  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚

摘要：如果體外研究能充分證明體內(nèi)性能無差異，那么可豁免體內(nèi)生物等效性的研究。對(duì)于BCSI類藥物而言，如忽略制劑中輔料的影響，通?？擅獬w內(nèi)生物等效性研究。

　　豁免來由

　　體內(nèi)生物等效性BE的研究是證明制劑之間治療等效性的一種手段，主要通過測量血藥濃度來判斷藥效是否等效。BCS的概念在提出之前，申請(qǐng)者一般是很難有一個(gè)科學(xué)的理論作為依據(jù)向相關(guān)的監(jiān)管部門提出豁免BE；今年來，隨著BCS概念的不斷提出和不斷論證，越來越多的監(jiān)管機(jī)構(gòu)開始考慮并接受基于BCS的生物等效性豁免，如FDA、EMEA、WHO。

　　BCS全稱為biopharmaceuticsclassificationsystm，國內(nèi)一般譯為“生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)”，是根據(jù)藥物在水中的溶解度和腸壁滲透能力對(duì)藥物進(jìn)行科學(xué)分類的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于口服固體速釋制劑而言，原料藥的溶解性、滲透性和制劑的溶出度對(duì)這3個(gè)方面基本決定了藥物在體內(nèi)的吸收速度和程度：BCSI：高溶解性&高滲透性；BCSII：低溶解性&高滲透性；BCSIII：高溶解性&低滲透性；BCSIV：低溶解性&低滲透性。

　　如果體外研究能充分證明體內(nèi)性能無差異，那么可豁免體內(nèi)生物等效性的研究。對(duì)于BCSI類藥物而言，如忽略制劑中輔料的影響，通?？擅獬w內(nèi)生物等效性研究；BCSIII類藥物在體內(nèi)吸收的限速步驟是藥物的吸收，如藥物在體內(nèi)能迅速釋放，并能在到達(dá)藥物吸收部位時(shí)達(dá)到飽和濃度，則可以忽略不同制劑釋放速率的差異。因此，目前寄希望更多于BCSI和BCSIII藥物的豁免。

　　西咪替丁基本介紹

　　西咪替丁屬于組胺H2受體拮抗劑，長期用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍及卓-艾綜合征。西咪替丁于1971年被發(fā)現(xiàn)，1977年開始被商業(yè)化使用，原研公司為GSK(但2002年均撤市)，已有較長的使用歷史。

　　西咪替丁化學(xué)結(jié)構(gòu)式

　　BCS分類：在pH1-8的介質(zhì)中(37度)，西咪替丁的溶解度均能達(dá)到6mg/ml；市售最大規(guī)格為0.8g(CFDA批準(zhǔn)的最大規(guī)格為0.2g)，即約用133ml水即能將其溶解(小于250ml)，所以西咪替丁歸屬為具有高溶解性；通過對(duì)健康受試者測試，西咪替丁在體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度約為60%(低于85%)，故將其歸屬為低滲透性。根據(jù)BCS分類概念，西咪替丁屬于BCSIII類藥物。

　　安全性：西咪替丁屬于治療窗寬的藥物，健康成年人腎功能正常時(shí)半衰期(t1/2)約為2小時(shí)。關(guān)于西咪替丁的副作用比較少，被報(bào)道的有腹瀉、皮疹、頭昏眼花、疲勞、便秘、肌肉痛等，這些現(xiàn)象通常都比較輕微、發(fā)作時(shí)間也比較短?？偟膩碚f，幾乎沒有什么副作用引起重大臨床事件。西咪替丁的血藥濃度可通過反相HPLC有效檢測。

　　自研與原研在體內(nèi)外的差異

　　西咪替丁片的原研公司為GSK，1977年獲得FDA批準(zhǔn)的NDA，商品名為TAGAMET?，批準(zhǔn)規(guī)格為200mg、300mg、400mg、800mg；同時(shí)還獲得鹽酸西咪替丁注射劑的NDA，活性成分為鹽酸西咪替丁，批準(zhǔn)規(guī)格為300mg/2ml。

　　方案設(shè)計(jì)：在自研處方中，在保持片重不變(1000mg)的情況下，通過調(diào)整處方中尤特奇Eudragit(緩釋材料)與葡萄糖的比例來刻意造成體外溶出曲線的巨大差異，最終與原研制劑產(chǎn)品進(jìn)行體內(nèi)PK比較。

　　自研處方與原研的體外行為

　　以西咪替丁片400mg為例，每片中含有西咪替丁400mg。體外溶出曲線的差異主要通過尤特奇EudragitRSPO控制；三個(gè)體外溶出有明顯差異的成品最終在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行相對(duì)生物利用度的研究。

　　自研產(chǎn)品均采用直壓工藝，所有的原輔料經(jīng)過篩后混合后采用單沖壓片機(jī)壓制。各項(xiàng)檢測指標(biāo)如片重差異、硬度、含量均勻度均符合現(xiàn)行的藥典要求。

　　溶出條件：①0.01NHCl介質(zhì)，pH約為2.0；②pH4.5的磷酸鹽緩沖液；③不含酶的人工腸液(藥典配制方法)，pH約為6.8；④FaSSIF(空腹?fàn)顟B(tài)下模擬腸液)，pH約為6.5，其中，第一、二、三種介質(zhì)的選擇是根據(jù)BCS豁免指南指定介質(zhì)來的，第四種介質(zhì)FaSSIF模擬液是基于膽鹽的考慮而額外增加的。溶出介質(zhì)500ml，槳法75rpm。將自研的三個(gè)制劑與原研制劑Tagamet-400mg分別在這四種介質(zhì)進(jìn)行溶出速率測試，分別測定它們在不同pH條件下的溶出曲線；同時(shí)，通過溶出曲線突出自研三個(gè)制劑的體外差異。最終均將其與原研數(shù)據(jù)比較并計(jì)算差異因子f1和相似因子f2。

　　取樣點(diǎn)為15min、30min、60min、90min、120min、180min、240min、300min、360min

　　從上述曲線中可看出：

　　原研制劑在上述四種介質(zhì)中15min溶出均低于85%，30min則高于85%；

　　三個(gè)處方和原研制劑分別在四種不同pH介質(zhì)中呈現(xiàn)的溶出曲線是相似的，說明在它們在胃腸道的上段的環(huán)境中具有相似的溶出趨勢；

　　7.5%Eudragit(處方1)在四種介質(zhì)中30min內(nèi)溶出達(dá)到85%，差異因子f1均符合相似性要求(＜15)，但相似因子f2有的介質(zhì)符合要求，有的介質(zhì)不符合要求(≥50)，因此，從體外溶出曲線上看，處方1與原研處于相似的邊緣；

　　15%Eudragit(處方2)在四種介質(zhì)中在120min處溶出才接近85%，而26%Eudragit(處方3)在360min處溶出才接近80%；

　　處方2和處方3與原研制劑對(duì)比的f1和f2均不滿足相似性的要求，且均是在30min后溶出才達(dá)到85%。

　　因此，從體外溶出上看，似乎處方1勉強(qiáng)能與原研相似，處方2和處方3則不能稱與原研相似。

　　自研處方與原研的體內(nèi)行為

　　方案設(shè)計(jì)：征集12個(gè)健康的志愿者(其中2個(gè)為候補(bǔ))采用單劑量給藥、5種方式的Williams設(shè)計(jì)方法。志愿者樣本數(shù)量是根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)然后在PS網(wǎng)站(PS：PowerandSampleSize)中計(jì)算而來的，平均年齡21.7歲(20-24歲)，平均體重59.5kg(52.5-67.5kg)。所有志愿者在空腹過夜后(不超過10小時(shí))首次給藥，或者服用400mg的片劑、或者被注射300mg/2ml的原研注射劑。服用片劑的志愿者在服藥后服用一玻璃杯水(約250ml)，四小時(shí)后服用標(biāo)準(zhǔn)餐。服用片劑的志愿者，在0min(服藥前)、30min、60min、75min、90min、105min、120min、150min、180min、210min、240min、360min、480min、600min和720min處分別收集血液5ml；而對(duì)于處方2和處方3的制劑，還需在960min和1444min處收集血液。注射劑志愿者注射藥物后在0min(服藥前)、10min、20min、30min、45min、60min、75min、90min、120min、150min、180min、210min、240min、360min和480min處分別收集血液。試驗(yàn)符合《赫爾辛基宣言》要求。

　　借助軟件，通過血藥濃度評(píng)估以下PK參數(shù)：

　　AUC12：0到12小時(shí)血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積；

　　AUCo(ugh/ml)：0到無窮大時(shí)間血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積；

　　F(%)：絕對(duì)生物利用度；

　　Cmax(ug/ml)：血藥最大濃度；

　　MRT(h)：meanresidencetime，平均滯留時(shí)間。

　　試驗(yàn)結(jié)果

　　下圖為分別為通過服用片劑(左圖)和注射注射劑志愿者(右圖)的血藥濃度-時(shí)間的曲線圖：

　　注：每個(gè)點(diǎn)代表12個(gè)志愿者血藥濃度的平均值

　　從上圖左圖中可看出，所有片劑處方在口服12小時(shí)的吸收情況即可反應(yīng)藥物在體內(nèi)的整個(gè)吸收情況，雖然處方2和處方3還有取樣點(diǎn)960min(16h)和1440min(24h)，但12小時(shí)后的血藥濃度量均太低，低于色譜條件的檢測下限。因此可忽略。從左圖還可發(fā)現(xiàn)，處方3(26%Eudragit)有三峰現(xiàn)象，而已有報(bào)道稱西咪替丁吸收會(huì)有雙峰或多峰；但處方3的Cmax顯著慢于其它處方，吸收曲線與其它處方有較大差異。

　　通過IVIVC分析發(fā)現(xiàn)，除了處方3(26%Eudragit)外，其它處方均表現(xiàn)為藥物滲透性是體內(nèi)吸的限制因素；而處方3呈現(xiàn)的是線性關(guān)系(R2=0.9685)，見下圖：

　　因此，本案例可間接說明，只有當(dāng)西咪替丁體外溶出120min內(nèi)未達(dá)到85%，才會(huì)影響到體內(nèi)的吸收速率，即西咪替丁120min內(nèi)體外溶出達(dá)到85%則不會(huì)影響到體內(nèi)吸收。

　　計(jì)算機(jī)模擬分析

　　YasuhiroTsumeandGordonL.Amidon在2010年借助Gastroplus模擬分析了部分藥物的體外溶出與體內(nèi)吸收的情況，下圖為西咪替丁的模擬結(jié)果：

　　作者主要考察溶出達(dá)到85%時(shí)所需的溶出時(shí)間。上圖的每個(gè)數(shù)據(jù)是基于24個(gè)虛擬試驗(yàn)的平均值而獲得的(即假設(shè)受試者24例)，其中，黑色框框表示預(yù)測具有生物等效性，紅色則表示體內(nèi)不等效。通過模擬可發(fā)現(xiàn)，藥物體外溶出60min內(nèi)達(dá)到85%，體內(nèi)基本上是等效的；而在空腹時(shí)，胃排空時(shí)間一般為15-60min。

　　下圖為模擬西咪替丁體外溶出在15min達(dá)到85%時(shí)體內(nèi)藥物吸收情況，其中，紅色線條代表體外藥物釋放量-時(shí)間的曲線；藍(lán)色線條代表體內(nèi)藥物吸收量-時(shí)間的曲線。

　　上圖中，可明顯看出當(dāng)西咪替丁體外溶出度在不到1小時(shí)即達(dá)到平臺(tái)期，其體內(nèi)吸收仍需3~4小時(shí)才完全吸收完，因此，限制西咪替丁體內(nèi)吸收的關(guān)鍵因素為其較差的滲透性，而非體外的溶出速度。

　　小結(jié)

　　假如藥物中的輔料既不會(huì)影響胃腸道上段的蠕動(dòng)，也不會(huì)影響活性成分的體內(nèi)吸收，且藥物在所有生理pH條件下均具能快速溶出，那么，這些BCSIII藥物在體內(nèi)具有相似的行為。事實(shí)上，目前已有多個(gè)BCSIII類藥物被報(bào)道其體外溶出不一致但體內(nèi)一致，因此它們被推薦為豁免藥物的候選者，但似乎很少有研究能直接證明當(dāng)藥物溶出多慢時(shí)才會(huì)影響到這些III類藥物的吸收，而非僅僅局限于“15min內(nèi)達(dá)到85%”這個(gè)“極快速溶出”條件。

　　本研究所用的輔料均為FDA批準(zhǔn)的輔料及對(duì)應(yīng)的用量(IID中可查詢)，通過外在條件制造西咪替丁體外極快速溶出(處方1)和體外緩慢溶出(處方3)證明了西咪替丁在體外溶出120min未達(dá)到85%(處方2的限)才會(huì)影響體內(nèi)吸收。因此，若不考慮輔料的影響，西咪替丁速釋制劑獲得豁免的可能性非常大；我們只需要的輔料的選擇上多加小心。