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流感及其預(yù)防與治療用藥

2017-10-20 來源:藥智網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:隨著近年來流感的發(fā)病日益呈現(xiàn)出流行趨勢,其死亡率與病死率逐年升高。在典型的流感病毒季節(jié),該病毒可使5%~10%的人群受感染,從而造成沉重的社會與醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

  一、流感的流行病學(xué)、病死率與致死率特征

  隨著近年來流感的發(fā)病日益呈現(xiàn)出流行趨勢,其死亡率與病死率逐年升高。在典型的流感病毒季節(jié),該病毒可使5%~10%的人群受感染,從而造成沉重的社會與醫(yī)療負(fù)擔(dān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的《2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究》,2010年,流感病毒共導(dǎo)致全球范圍內(nèi)50.79萬人死亡(Lozano)。

  流感病毒對兒童的感染率最高,年齡≤18歲的人群中,每年約有30%易受流感病毒感染(Antonova)。Antonova等人對相關(guān)流行病學(xué)文章研究進(jìn)行系統(tǒng)性評價與META分析后認(rèn)為,英國年齡≤12個月的足月兒中流感病毒的年度發(fā)病率為62/1000人,而年齡≤13歲的兒童中流感病毒的年度發(fā)病率為167/1000人。美國流感病毒相關(guān)性兒科死亡率監(jiān)測系統(tǒng)在2011年與2012年每年的流感病毒季節(jié)收到35例兒童死亡病例報告,而2009年與2010年每年流感病毒季節(jié)則收到282例兒童死亡報告。然而,對2003年9月至2010年10月間兒童死亡證明進(jìn)行的一項研究表明,相同時段內(nèi)的實際流感病毒致死病例平均比報告值高1.8倍(Wong)。

  在美國,流感是年齡≥65歲老年人的第六位死亡原因,是所有人群的第七位死亡原因,每年導(dǎo)致22.6萬人住院),另有4.9萬人死于流感相關(guān)的疾病。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心(CDC)于2017年4月5接受咨詢時而給出的估算結(jié)果,2010年~2014年間,美國每年因流感相關(guān)疾病而死亡的病例數(shù)從1.2萬(2011~2012流感季)到5.6萬(2012~2013年流感季)不等。2011年,流感與肺炎共導(dǎo)致5.37萬美國人死亡。

  二、已上市的流感的預(yù)防與控制藥

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  抗病毒藥可用于季節(jié)性流感的預(yù)防與治療,但僅能嚴(yán)格地用作疫苗接種的輔助用藥,而不能替代疫苗接種。共有4種藥物獲準(zhǔn)用于流感的化學(xué)預(yù)防,包括M2抑制劑(金剛胺與金剛乙胺)與神經(jīng)氨酸酶抑制劑(奧司他韋與扎那米韋)。M2抑制劑與神經(jīng)氨酸抑制劑用于流感化學(xué)預(yù)防時的有效率均為70~90%,然而近年來隨著M2抑制劑的耐藥性日益嚴(yán)重,美國不再推薦該類藥物用于流感的化學(xué)預(yù)防。歐洲各國根據(jù)自身特點針對抗病毒預(yù)防而制定的推薦與反對意見存在較大差異。然而,流感病毒疫苗、手術(shù)口罩或呼吸器與整體良好的衛(wèi)生條件一直是流感預(yù)防的一線策略。

  目前,獲批的季節(jié)性流感疫苗共分為3種,分別是滅活病毒疫苗、減毒活病毒疫苗和重組HA疫苗。這些疫苗一般都是多價的,其多價組分下含有計算機(jī)預(yù)測的下個季節(jié)可能爆發(fā)的A型流感與B型流感的HA蛋白組分。國外已經(jīng)上市的代表性流感疫苗如表1所示。

  表1國外已經(jīng)上市的代表性流感病毒疫苗

  根據(jù)藥智數(shù)據(jù),國內(nèi)上市的國產(chǎn)與進(jìn)口疫苗分別如表2-1與2-2所示。

  表2-1國內(nèi)上市的國產(chǎn)流感疫苗

  表2-2國內(nèi)上市的進(jìn)口流感疫苗

  流感疫苗是第一類疫苗,即國家免費向公民提供,且強(qiáng)制接種的疫苗。根據(jù)CFDA于2017年7月發(fā)布的《2016年生物制品批簽發(fā)年報》,單上海市食品藥品檢驗所就簽發(fā)流感病毒裂解疫苗一個品種的19批,滿足216萬人的接種需求。

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  甲型H1N1流感與甲型H5N1流感的治療靶點如圖1與圖2所示。

  圖1甲型H1N1流感藥物治療靶點

  圖2甲型H5N1流感藥物治療靶點

  流感病毒通過內(nèi)吞作用進(jìn)入其宿主細(xì)胞,而后病毒膜與核內(nèi)體膜融合,內(nèi)部病毒蛋白解離,RNA再將基因組轉(zhuǎn)送至宿主細(xì)胞的胞漿內(nèi),并通過出芽的方式將子代病毒從宿主細(xì)胞內(nèi)釋放出來。

  病毒的糖蛋白血凝素是病毒顆粒表面的同源三聚內(nèi)組裝的由550個氨基酸構(gòu)成的多肽,該多肽首先與細(xì)胞表面含有唾液酸的受體相結(jié)合,而后病毒即被核內(nèi)體所攝取。糖蛋白血凝素在pH值達(dá)5~6時,改變其構(gòu)象,暴露出其稱之為“融合肽”的保守區(qū)域,從而使得病毒膜與核內(nèi)體膜的融合,并將病毒內(nèi)容物釋放至細(xì)胞內(nèi)。四聚體跨膜蛋白神經(jīng)氨酸酶具有子代病毒有效釋放所需的酶促活性。另一種膜蛋白M2是與病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后的解離過程有關(guān)的一種質(zhì)子泵。已上市的抗流感藥物即主要作于以上兩個靶點,如表2所示。

  表2已上市的抗感染病毒藥物

  國內(nèi)已上市的抗流感病毒藥物及其市場信息如表3所示。

  表3國內(nèi)上市的抗流感病毒藥物

  品種點評

  M2抑制劑類

  金剛烷胺與金剛乙胺屬于相對較老的抗流感病毒藥物,雖然此兩種藥物的單方制劑均是OTC,然而多種OTC復(fù)方感冒藥藥物中均含有金剛烷胺作為其活性成分之一,比如感康(復(fù)方金剛烷胺片)以及兒童感冒藥“好娃娃”(小兒氨酚烷胺顆粒)、“優(yōu)卡丹”(小兒氨酚烷胺顆粒)與“迪龍”(氨金黃敏顆粒)等。CFDA曾經(jīng)指出,一歲以下的嬰兒禁用含有金剛烷胺的OTC藥物。該類藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng),包括神經(jīng)質(zhì)、焦慮、注意力不集中和輕度頭痛等,不建議單獨使用金剛烷胺或金剛乙胺預(yù)防或治療甲型流感病毒感染。

  目前金剛烷胺已有的單方制劑廠家數(shù)量已經(jīng)過多,根據(jù)Pharmarket數(shù)據(jù)庫信息,2016年全國147個重點城市樣本醫(yī)院內(nèi)金剛烷胺單方制劑的用藥金額僅為123.01萬元,同比增長54.68%(圖3),且只有片劑的記錄,廠家構(gòu)成情況如圖4所示。

  圖3樣本醫(yī)院內(nèi)金剛烷胺單方制劑用藥金額變化情況

  圖42016年樣本醫(yī)院內(nèi)金剛烷胺單方制劑用藥金額的廠家分布情況(單位:萬元)

  雖然樣本醫(yī)院內(nèi)金剛烷胺單方制劑的用藥金額相對較少,但由于如前所述的多種OTC復(fù)方藥物均含有金剛烷胺作為其活性成分之一,因此,金剛烷胺的用藥量可能遠(yuǎn)大于樣本醫(yī)院內(nèi)所示的結(jié)果。

  同樣根據(jù)Pharmarket數(shù)據(jù)庫,2016年全國147個城市樣本醫(yī)院內(nèi)金剛乙胺方單方制劑的總用藥金額為490.49萬元人民幣,同比下降21.97%(圖5),其中各劑型與廠家的分布情況分別如圖6與圖7所示。

  圖5樣本醫(yī)院內(nèi)金剛乙胺單方制劑用藥金額變化情況

  圖62016年樣本醫(yī)院內(nèi)金剛乙胺單方制劑用藥金額的劑型分布情況

  圖72016年樣本醫(yī)院內(nèi)金剛乙胺單方制劑用藥金額的廠家分布情況

  神經(jīng)氨酸酶抑制劑

  奧司他韋和扎那米韋均是目前推薦的流感預(yù)防與治療用藥,也均是處方藥。但最近有也報道質(zhì)疑其治療效果,因此兩種藥物僅僅延緩了流感癥狀的發(fā)作時間,并沒有減少對于流感傳播和發(fā)病更為重要的并發(fā)癥。

  奧司他韋是口服劑型,可用于預(yù)防和治療所有重癥或病情惡化的患者(包括妊娠期婦女和嬰幼兒),最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐和頭痛,與食物共同服用也許能改善其胃腸道耐受性。精神癥狀包括自我傷害和譫妄。吸入用扎那米韋作為奧司他韋的替代制劑,亦可用于重癥或疾病進(jìn)展的患者,可出現(xiàn)支氣管痙攣,有潛在氣首疾病的患者禁用扎那米韋。

  根據(jù)Pharmarket數(shù)據(jù)庫,2016年全國147個重點城市樣本醫(yī)院內(nèi)奧司他韋用藥金額為2.54億元人民幣,同比增長87.07%(如圖8所示)。2016年樣本醫(yī)院內(nèi)奧司他韋用藥金額的劑型與廠家分布情況分別如圖9與圖10所示。

  圖8樣本醫(yī)院內(nèi)奧司他韋用藥金額變化情況

  圖92016年樣本醫(yī)院內(nèi)奧司他韋用藥金額的劑型分布(單位:億元人民幣)

  圖102016年樣本醫(yī)院內(nèi)奧司他韋用藥金額的廠家分布(單位:億元人民幣)

  就帕拉米韋就國內(nèi)申報而言,根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫,中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所最早于2007年提出了Peramivir(中文名:帕拉米韋)三水合物原料藥與氯化鈉注射液的臨床申報,由于當(dāng)時帕拉米韋尚未在全球任何國家或地區(qū)上市,故屬于1.1類化藥,后分別由瀏陽凱新制藥有限公司與廣州南新制藥有限公司于2011年12月提出原料藥與含氯化鈉注射液的上市申請,并經(jīng)特殊審批程序于2013年4月同時獲準(zhǔn)上市。

  雖然北京法馬蘇提克咨詢有限公司于2011年4月提出了帕拉米韋靜脈注射液的進(jìn)口臨床申請,且于2012年8月獲臨床試驗許可,但無進(jìn)一步的信息。

  另據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫信息,2011年2月以后按申報帕拉米韋且獲得臨床試驗許可的國內(nèi)企業(yè)包括:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、北京百旺盛合藥物技術(shù)有限公司、天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司、杭州銳思醫(yī)藥科技有限公司、重慶禮邦藥物開發(fā)有限公司。

  三、上市前或Ⅲ期臨床試驗價段的流感預(yù)防與治療用藥

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  獲批準(zhǔn)但尚未上市與尚處于Ⅲ期臨床試驗價段的流感疫苗,分別如表3-1與3-2所示。

  表3-1獲批準(zhǔn)但尚未上市的流感疫苗

  表3-2尚處于Ⅲ期臨床試驗價段的流感疫苗

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  1.Favipiravir

  Favipiravir是由日本Toyama公司原研的病毒RNA聚合酶口服抑制劑,抑制病毒的復(fù)制。該藥于2014年獲日本的條件性許可,商品名Avigan,但必須根據(jù)日本厚生勞動省的指令生產(chǎn)銷售。

  2.BaloxavirMarvoxil

  BaloxavirMarvoxil結(jié)構(gòu)式如下所示。

  本品是由日本鹽野義制藥株式會社開發(fā)的一種帽子依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑,是一種前藥,正在進(jìn)行用于預(yù)防成人與兒童甲、乙型流感的Ⅲ期臨床試驗。

  2015年,baloxavirmarvoxil被日本認(rèn)定為預(yù)防甲、乙流感的Sakigake(先驅(qū))藥物。2016年,鹽野義將該藥在日本與臺灣以外地區(qū)的開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給了羅氏制藥。

  BaloxavirMarvoxil最早見諸于PCT專利WO2016175224中,該專利尚未進(jìn)入中國。

  3.Celecoxib

  Celecoxib,塞來昔布,是一種常用的環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑類藥物,臨床上用于治療骨關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病,目前香港大學(xué)正在進(jìn)行塞來昔布用于治療嚴(yán)重流感的Ⅲ期臨床試驗。

  4.Nitazoxanide

  Nitazoxanide,硝唑尼特,是由Romark公司于1996年推出的抗原生動物藥,用于治療12月至11歲大的兒童因隱孢子蟲或藍(lán)氏賈第鞭毛蟲所致的腹瀉。而Romark在進(jìn)行硝唑尼特用于治療急性非復(fù)雜性流感的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。

  四、總結(jié)與展望

  三價滅活疫苗與減毒活疫苗在健康成年人和兒童中已經(jīng)分別實現(xiàn)了60%與83%的免疫率。然而這些疫苗面對新的流感病毒流行時,作用十分有限,并且對老年人的免疫效果也非常低下。流感疫苗應(yīng)能夠保護(hù)所有年齡段的人群,特別是易感人群。理想的新型疫苗應(yīng)能夠增強(qiáng)免疫反應(yīng)的幅度,其生產(chǎn)和復(fù)制不依賴于雞胚,在短期內(nèi)可大量生產(chǎn),還適用于所有的流感病毒亞型,并不需要每年接種。

  而就抗流感病毒藥物而言,目前可供患者選擇的此類藥物數(shù)量相對較少,而且今后幾年內(nèi)可能上市的新藥也廖廖無幾,因此仍然有巨大的臨床需求有待滿足,龐大的市場空白有待填補(bǔ)。

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