肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,按組織病理學可以分為小細胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)。非小細胞肺癌主要又分為鱗癌、腺癌和大細胞癌。由于目前針對鱗癌的靶向藥物非常缺乏,藥物能夠提高的總生存期也很有限,鱗癌大概是幾種肺癌類型中最難啃的一塊骨頭。本文就要介紹一下,目前為止,針對鱗癌在臨床試驗中呈現(xiàn)出陽性結(jié)果的通用藥物治療方案;并對這些藥物的作用機理作以簡要闡釋。
一線治療仍然是以鉑類為基礎(chǔ)的二聯(lián)標準化療
肺癌的一線治療向來遵循一條簡單粗暴的原則:有突變的患者吃靶向藥,沒有突變的患者選擇標準化療。然而在鱗癌治療上,針對EGFR、ALK突變的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)藥效極其差強人意,因此一線治療仍然是以鉑類為基礎(chǔ)的二聯(lián)標準化療。
以往的臨床研究證明,順鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇,這四種標準方案治療鱗癌的療效基本沒有差別。2008年發(fā)表在JCO上的一項研究表明,在非鱗癌中更適合使用順鉑/培美曲塞,而鱗癌則適合順鉑/吉西他濱。2012年,在卡鉑/白蛋白紫杉醇vs標準的卡鉑/紫杉醇的化療方案研究中,盡管鱗癌對白蛋白紫杉醇有較高的響應(yīng)率(41%vs24%),不過這個響應(yīng)率并沒有進一步轉(zhuǎn)化為生存率的差別。綜上可見,近十余年來,在晚期鱗癌的細胞毒類藥物治療上,基本沒有特別大的突破。
順鉑和吉西他濱是兩種典型的細胞毒類藥物(cytotoxicagents),也就是通常所說的狹義的“化療藥物”。順鉑(Cisplatin)是第一個用于癌癥治療的鉑類化合物,是屬于直接破壞DNA結(jié)構(gòu)的藥物。順鉑的順式構(gòu)象使得DNA鏈上鄰近的鳥嘌呤殘基形成交叉聯(lián)結(jié),從而干擾癌細胞的DNA復制。
吉西他濱(Gemcitabine)又名雙氟脫氧胞苷,是一種氟化的胞苷類似物,因此屬于抗代謝物(antimetabolites)。吉西他濱的二磷酸形式抑制核糖核苷酸還原酶,也就抑制了核苷酸的合成,從而干擾癌細胞的DNA合成與復制。
另外值得一提的是,2015年11月FDA批準了一種新的一線治療聯(lián)合方案,即在順鉑/吉西他濱的基礎(chǔ)之上,加入Necitumumab。Necitumumab是一個對非鱗癌患者無效的靶向表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體。該藥的臨床研究入組的是IV期肺鱗癌患者,不要求檢測EGFR是否陽性,最終結(jié)果是總生存期提高了1.6個月,可見效果依然比較有限。與Necitumumab相似,另一個EGFR抑制劑西妥昔單抗(Cetuximab)在一項臨床研究中也表現(xiàn)出了延長鱗癌患者總生存期的作用,不過其作用只體現(xiàn)在EGFR陽性亞組的患者中,該藥物的療效還需要更多的研究來確認。
簡單來說,某些癌細胞的增殖需要表皮生長因子的參與刺激,Necitumumab與西妥昔單抗的作用原理都是與表皮生長因子受體的配體結(jié)合域結(jié)合,阻止表皮生長因子受體的激活,從而抑制癌細胞的生長與增殖。
免疫檢驗點藥物是二線治療的標準方案
這里的免疫檢驗點藥物指的就是近年來大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑制劑納武單抗(Nivolumab,商品名Opdivo)和派姆單抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)。Nivolumab傾向用于非PD-L1選擇性的患者;Pembrolizumab傾向用于PD-L1高表達的患者。臨床研究表明,一線治療失敗的晚期肺鱗癌患者給予Nivolumab單藥治療,相比于多西他賽,Nivolumab能夠提高總生存期3.2個月(9.2mvs6.0m)。研究者還比較了PD-L1表達情況是否能夠影響藥物的反應(yīng)率:結(jié)果顯示,隨著PD-L1表達率的提高,患者能夠從Nivolumab的治療中獲益越大,不過即便PD-L1表達<1%的患者也能夠從Nivolumab的治療中獲益。FDA依據(jù)這個研究批準其用于非PD-L1選擇性的肺鱗癌患者。
Pembrolizumab的臨床結(jié)果是,NSCLC患者對該藥的總反應(yīng)率為23.5%,其中肺鱗癌患者的總反應(yīng)率為26.3%。不過,在PD-L1表達率大于50%的強陽性肺鱗癌患者中,該藥反應(yīng)率可以達到50.0%,這部分強陽性的患者占全部肺鱗癌患者的25.2%。Pembrolizumab與化療相比又如何呢?在NSCLC患者(肺腺癌或鱗癌)的二線治療中,Pembrolizumab都優(yōu)于多西他賽。FDA依據(jù)這個研究批準Pembrolizumab用于PD-L1高表達的患者。
癌癥的免疫療法是當前的研究熱門,也堪稱癌癥治療史上的一次革命。它包含免疫檢驗點抑制劑(如PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體)和T細胞過繼療法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治療策略。PD-1全稱程序性死亡受體1(programmeddeath1),是一種重要的免疫抑制分子,為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點,相應(yīng)的抗體可以起到相同的作用。腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1,當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后,可以傳導抑制性信號,T細胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體,阻止PD-1和PD-L1的識別過程,部分恢復T細胞功能,從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。
二線治療的另外一個可選方案是多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗
雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)靶向的抗體藥物,在胃癌、結(jié)直腸癌治療中有一席之地。一項臨床研究比較進展期肺癌的二線治療,在多西他賽單藥化療的基礎(chǔ)上增加Ramucirumab能夠進一步提高生存期1.4個月。這是迄今為止第一個在進展期鱗癌治療中顯示出優(yōu)勢的血管靶向藥物,雖然這個優(yōu)勢缺乏驚喜,但也不失為二線治療的一種選擇方式。
實體瘤的生長一定需要新生血管來運輸養(yǎng)料,那么就要借助一類叫做血管內(nèi)皮生長因子的分子??寡苄律乃幬锞褪菍iT阻斷這一路徑,從而抑制腫瘤的發(fā)展,縮小腫瘤的體積。再說一下多西他賽(Docetaxel)。多西他賽與紫杉醇(Paclitaxel)類似,屬于微管抑制劑(microtubuleinhibitors),也是一類經(jīng)典的化療藥物。它們的作用原理是與β-微管蛋白亞單位結(jié)合,促進微管聚合并抑制其解聚。聚合狀態(tài)下微管的穩(wěn)定作用可以阻止細胞的有絲分裂,并最終導致細胞凋亡。
阿法替尼:略有優(yōu)勢
2016年4月,EMA和FDA雙雙批準阿法替尼(afatinib)用于治療晚期肺鱗癌。主要依據(jù)是2015年發(fā)表的一項臨床研究:針對IIIB/IV期鱗癌患者標準一線治療失敗后的二線治療方案,頭對頭比較阿法替尼和厄洛替尼(Erlotinib)的效果。結(jié)果顯示,從疾病控制率上阿法替尼優(yōu)于厄洛替尼(50.5%vs39.5%),但二者的客觀反應(yīng)率都不算高(5.5%vs2.8%)。從生存期來看,阿法替尼優(yōu)于厄洛替尼0.7個月(2.6mvs1.9m),中位總生存期上阿法替尼也僅有1.1個月的優(yōu)勢(7.9mvs6.8m)。
阿法替尼與其前輩吉非替尼和厄洛替尼相似,屬于小分子口服TKI,共同的作用機制是抑制EGFR信號通路。與吉非替尼和厄洛替尼不同的是,阿法替尼對EGFR和HER2具有非可逆性雙重抑制作用,甚至具備應(yīng)用于既往EGFR抑制劑治療失敗后的NSCLC的可能性。
鹽酸伐昔洛韋片:用于治療水痘帶狀皰疹及I型、II型單純皰疹病毒感染,包括初發(fā)和復發(fā)的生殖器皰疹病毒感染。本品可用于阿昔洛韋的所有適應(yīng)癥。 鬼臼毒素軟膏:用于治療尖銳濕疣。 轉(zhuǎn)移因子口服溶液:用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征等。
健客價: ¥699阿昔洛韋片:用于帶狀皰疹病毒,單純皰疹病毒引起的皮膚和粘膜感染。 鬼臼毒素軟膏:用于治療尖銳濕疣。 轉(zhuǎn)移因子口服溶液:用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征等。
健客價: ¥489益腎壯陽膏(新天夫):補腎壯陽、活血通絡(luò)。用于陰莖勃起功能障礙,中醫(yī)辨證屬腎陽虛者。 枸櫞酸西地那非片(萬艾可):適用于治療勃起功能障礙。
健客價: ¥799枸櫞酸西地那非片:適用于治療勃起功能障礙。 引陽索膠囊:補腎壯陽,生津。用于陽痿早泄,腰膝酸軟,津污自汗,頭目眩暈等癥。
健客價: ¥895鹽酸達拉他韋片:鹽酸達拉他韋片與其它藥物聯(lián)合,用于治療成人慢性丙型肝炎病毒感染。鹽酸達拉他韋片不得作為單藥治療。 阿舒瑞韋軟膠囊:阿舒瑞韋軟膠囊和鹽酸達拉他韋片聯(lián)合,用于治療成人基因Ib型慢性丙型肝炎(非肝硬化或代償期肝硬化)。
健客價: ¥4800烏龍散:調(diào)和營衛(wèi)、活血祛風、健脾益腎;用于營衛(wèi)失調(diào),瘀血阻絡(luò)、脾腎不足所致的白癜風。 白癜風丸:益氣行滯,活血解毒,利濕消斑,驅(qū)風止癢。用于白癜風。 卡泊三醇軟膏:用于尋常性銀屑病的局部治療。
健客價: ¥456烏龍散:調(diào)和營衛(wèi)、活血祛風、健脾益腎;用于營衛(wèi)失調(diào),瘀血阻絡(luò)、脾腎不足所致的白癜風。 白癜風丸:益氣行滯,活血解毒,利濕消斑,驅(qū)風止癢。用于白癜風。 甲氧沙林溶液: 用于銀屑病及白癜風。
健客價: ¥688烏龍散:調(diào)和營衛(wèi)、活血祛風、健脾益腎;用于營衛(wèi)失調(diào),瘀血阻絡(luò)、脾腎不足所致的白癜風。 白癜風丸:益氣行滯,活血解毒,利濕消斑,驅(qū)風止癢。用于白癜風。 甲氧沙林溶液: 用于銀屑病及白癜風。
健客價: ¥489驅(qū)白巴布期片:通脈,理血。用于白熱斯(白癜風)。 白癜風丸:益氣行滯,活血解毒,利濕消斑,驅(qū)風止癢。用于白癜風。 復方卡力孜然酊:活血溫膚,清除沉著于局部的未成熟異常粘液質(zhì)。用于白熱斯(白癜風)。
健客價: ¥678烏龍散:調(diào)和營衛(wèi)、活血祛風、健脾益腎;用于營衛(wèi)失調(diào),瘀血阻絡(luò)、脾腎不足所致的白癜風。 白癜風丸:益氣行滯,活血解毒,利濕消斑,驅(qū)風止癢。用于白癜風。 甲氧沙林溶液: 用于銀屑病及白癜風。
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健客價: ¥298烏龍散:調(diào)和營衛(wèi)、活血祛風、健脾益腎;用于營衛(wèi)失調(diào),瘀血阻絡(luò)、脾腎不足所致的白癜風。 白癜風丸:益氣行滯,活血解毒,利濕消斑,驅(qū)風止癢。用于白癜風。 他克莫司軟膏:本品適用于因潛在危險而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者,作為短期或間歇性長期治療。 0.03%和0.1%濃度的本品均可用于成人,但只有0.03%濃度的本品可用于2歲及以上的兒童
健客價: ¥788驅(qū)白巴布期片:通脈,理血。用于白熱斯(白癜風)。 白癜風丸:益氣行滯,活血解毒,利濕消斑,驅(qū)風止癢。用于白癜風。 甲氧沙林溶液:用于銀屑病及白癜風。
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健客價: ¥829驅(qū)白巴布期片:通脈,理血。用于白熱斯(白癜風)。 復方卡力孜然酊:活血溫膚,清除沉著于局部的未成熟異常粘液質(zhì)。用于白熱斯(白癜風)。 烏龍散:調(diào)和營衛(wèi)、活血祛風、健脾益腎;用于營衛(wèi)失調(diào),瘀血阻絡(luò)、脾腎不足所致的白癜風。
健客價: ¥618包醛氧淀粉膠囊:尿素氮吸附藥,適用于各種原因造成的氮質(zhì)血癥。 尿毒清顆粒:通腑降濁、健脾利濕、活血化瘀。在臨床上尿毒清顆粒主要用于慢性腎功能衰竭,氮質(zhì)血癥期和尿毒癥早期、中醫(yī)辨證屬脾虛濕濁癥和脾虛血瘀癥者。尿毒清顆??山档图◆⒛蛩氐?,穩(wěn)定腎功能,延緩透析時間;另外尿毒清顆粒對改善腎性貧血,提高 血鈣、降低血磷也有一定的作用。
健客價: ¥1205.1鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊(哈樂):前列腺增生癥引起的排尿障礙。 度他雄胺軟膠囊(安福達):治療良性前列腺增生癥(BPH)的中、重度癥狀。 用于中、重度癥狀的良性前列腺增生癥患者,降低急性尿潴留(AUR)和手術(shù)的風險。
健客價: ¥1337尖銳濕疣初發(fā)治療。
健客價: ¥725轉(zhuǎn)移因子口服溶液:用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征等。 阿昔洛韋片(麗珠克毒星):用于帶狀皰疹病毒,單純皰疹病毒引起的皮膚和粘膜感染。 斑蝥素乳膏(尤斯洛):用于治療尖銳濕疣。 鬼臼毒素酊(東信威):男、女外生殖器及肛門周圍部位
健客價: ¥5361.鬼臼毒素酊(東信威):男、女外生殖器及肛門周圍部位的尖銳濕疣。 2.鹽酸伐昔洛韋片(麗珠威):用于治療水痘帶狀皰疹及I型、II型單純皰疹病毒感染,包括初發(fā)和復發(fā)的生殖器皰疹病毒感染。本品可用于阿昔洛韋的所有適應(yīng)癥。 3.斑蝥素乳膏(尤斯洛):用于治療尖銳濕疣。 4.轉(zhuǎn)移因子口服溶液:用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染
健客價: ¥7981.鬼臼毒素酊(東信威):男、女外生殖器及肛門周圍部位的尖銳濕疣。 2.鹽酸伐昔洛韋片(麗珠威):用于治療水痘帶狀皰疹及I型、II型單純皰疹病毒感染,包括初發(fā)和復發(fā)的生殖器皰疹病毒感染。本品可用于阿昔洛韋的所有適應(yīng)癥。 3.斑蝥素乳膏(尤斯洛):用于治療尖銳濕疣。 4.轉(zhuǎn)移因子口服溶液:用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性
健客價: ¥686為了減少抗藥性細菌的形成并確保替硝唑和其他抗菌藥物的有效性,替硝唑用于治療或預防已被證實或疑似易感病原體導致的感染。 若有培養(yǎng)和敏感性試驗的相關(guān)信息,應(yīng)參考這些信息來選擇或修改抗菌治療方案。若沒有這些信息,當?shù)氐牧餍胁W和細菌敏感性數(shù)據(jù)等經(jīng)驗,可能有助于選擇治療方案。詳見產(chǎn)品說明書。
健客價: ¥5為減少耐藥菌的產(chǎn)生,保證鹽酸左氧氟沙星及其他抗菌藥物的有效性,左氧氟沙星只用于治療或預防已證明或高度懷疑由敏感細菌引起的感染。在選擇或修改抗菌藥物治療方案時,應(yīng)考慮細菌培養(yǎng)和藥敏試驗的結(jié)果。如果沒有這些試驗的數(shù)據(jù)做參考,則應(yīng)根據(jù)當?shù)亓餍胁W和病原菌敏感性進行經(jīng)驗性治療。 在治療前應(yīng)進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗以分離并鑒定感染病原菌,確定其對鹽酸左氧氟沙星的敏感性。在獲得以上檢驗結(jié)果之前可以先使用左
健客價: ¥12本品可用于治療如下微生物的敏感菌引起的各種感染: 1.下呼吸道感染:由產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的嗜血桿菌或摩拉克菌引起。 2.中耳炎:由產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的嗜血桿菌或摩拉克菌引起。 3.鼻竇炎:由產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的嗜血桿菌或摩拉克菌引起。 4.皮膚及皮膚軟組織感染:由β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌葡萄球菌、大腸桿菌或克雷白桿菌引起。 5.尿路感染:由大腸桿菌、克雷白桿菌或腸桿菌引起。 盡管本品對以上
健客價: ¥22