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逆鱗——抗鱗癌藥物治療方案簡述

摘要:非小細胞肺癌主要又分為鱗癌、腺癌和大細胞癌。由于目前針對鱗癌的靶向藥物非常缺乏,藥物能夠提高的總生存期也很有限,鱗癌大概是幾種肺癌類型中最難啃的一塊骨頭。

  肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,按組織病理學可以分為小細胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)。非小細胞肺癌主要又分為鱗癌、腺癌和大細胞癌。由于目前針對鱗癌的靶向藥物非常缺乏,藥物能夠提高的總生存期也很有限,鱗癌大概是幾種肺癌類型中最難啃的一塊骨頭。本文就要介紹一下,目前為止,針對鱗癌在臨床試驗中呈現(xiàn)出陽性結(jié)果的通用藥物治療方案;并對這些藥物的作用機理作以簡要闡釋。

  一線治療仍然是以鉑類為基礎(chǔ)的二聯(lián)標準化療

  肺癌的一線治療向來遵循一條簡單粗暴的原則:有突變的患者吃靶向藥,沒有突變的患者選擇標準化療。然而在鱗癌治療上,針對EGFR、ALK突變的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)藥效極其差強人意,因此一線治療仍然是以鉑類為基礎(chǔ)的二聯(lián)標準化療。

  以往的臨床研究證明,順鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇,這四種標準方案治療鱗癌的療效基本沒有差別。2008年發(fā)表在JCO上的一項研究表明,在非鱗癌中更適合使用順鉑/培美曲塞,而鱗癌則適合順鉑/吉西他濱。2012年,在卡鉑/白蛋白紫杉醇vs標準的卡鉑/紫杉醇的化療方案研究中,盡管鱗癌對白蛋白紫杉醇有較高的響應(yīng)率(41%vs24%),不過這個響應(yīng)率并沒有進一步轉(zhuǎn)化為生存率的差別。綜上可見,近十余年來,在晚期鱗癌的細胞毒類藥物治療上,基本沒有特別大的突破。

  順鉑和吉西他濱是兩種典型的細胞毒類藥物(cytotoxicagents),也就是通常所說的狹義的“化療藥物”。順鉑(Cisplatin)是第一個用于癌癥治療的鉑類化合物,是屬于直接破壞DNA結(jié)構(gòu)的藥物。順鉑的順式構(gòu)象使得DNA鏈上鄰近的鳥嘌呤殘基形成交叉聯(lián)結(jié),從而干擾癌細胞的DNA復制。

  吉西他濱(Gemcitabine)又名雙氟脫氧胞苷,是一種氟化的胞苷類似物,因此屬于抗代謝物(antimetabolites)。吉西他濱的二磷酸形式抑制核糖核苷酸還原酶,也就抑制了核苷酸的合成,從而干擾癌細胞的DNA合成與復制。

  另外值得一提的是,2015年11月FDA批準了一種新的一線治療聯(lián)合方案,即在順鉑/吉西他濱的基礎(chǔ)之上,加入Necitumumab。Necitumumab是一個對非鱗癌患者無效的靶向表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體。該藥的臨床研究入組的是IV期肺鱗癌患者,不要求檢測EGFR是否陽性,最終結(jié)果是總生存期提高了1.6個月,可見效果依然比較有限。與Necitumumab相似,另一個EGFR抑制劑西妥昔單抗(Cetuximab)在一項臨床研究中也表現(xiàn)出了延長鱗癌患者總生存期的作用,不過其作用只體現(xiàn)在EGFR陽性亞組的患者中,該藥物的療效還需要更多的研究來確認。

  簡單來說,某些癌細胞的增殖需要表皮生長因子的參與刺激,Necitumumab與西妥昔單抗的作用原理都是與表皮生長因子受體的配體結(jié)合域結(jié)合,阻止表皮生長因子受體的激活,從而抑制癌細胞的生長與增殖。

  免疫檢驗點藥物是二線治療的標準方案

  這里的免疫檢驗點藥物指的就是近年來大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑制劑納武單抗(Nivolumab,商品名Opdivo)和派姆單抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)。Nivolumab傾向用于非PD-L1選擇性的患者;Pembrolizumab傾向用于PD-L1高表達的患者。臨床研究表明,一線治療失敗的晚期肺鱗癌患者給予Nivolumab單藥治療,相比于多西他賽,Nivolumab能夠提高總生存期3.2個月(9.2mvs6.0m)。研究者還比較了PD-L1表達情況是否能夠影響藥物的反應(yīng)率:結(jié)果顯示,隨著PD-L1表達率的提高,患者能夠從Nivolumab的治療中獲益越大,不過即便PD-L1表達<1%的患者也能夠從Nivolumab的治療中獲益。FDA依據(jù)這個研究批準其用于非PD-L1選擇性的肺鱗癌患者。

  Pembrolizumab的臨床結(jié)果是,NSCLC患者對該藥的總反應(yīng)率為23.5%,其中肺鱗癌患者的總反應(yīng)率為26.3%。不過,在PD-L1表達率大于50%的強陽性肺鱗癌患者中,該藥反應(yīng)率可以達到50.0%,這部分強陽性的患者占全部肺鱗癌患者的25.2%。Pembrolizumab與化療相比又如何呢?在NSCLC患者(肺腺癌或鱗癌)的二線治療中,Pembrolizumab都優(yōu)于多西他賽。FDA依據(jù)這個研究批準Pembrolizumab用于PD-L1高表達的患者。

  癌癥的免疫療法是當前的研究熱門,也堪稱癌癥治療史上的一次革命。它包含免疫檢驗點抑制劑(如PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體)和T細胞過繼療法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治療策略。PD-1全稱程序性死亡受體1(programmeddeath1),是一種重要的免疫抑制分子,為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點,相應(yīng)的抗體可以起到相同的作用。腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1,當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后,可以傳導抑制性信號,T細胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體,阻止PD-1和PD-L1的識別過程,部分恢復T細胞功能,從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。

  二線治療的另外一個可選方案是多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗

  雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)靶向的抗體藥物,在胃癌、結(jié)直腸癌治療中有一席之地。一項臨床研究比較進展期肺癌的二線治療,在多西他賽單藥化療的基礎(chǔ)上增加Ramucirumab能夠進一步提高生存期1.4個月。這是迄今為止第一個在進展期鱗癌治療中顯示出優(yōu)勢的血管靶向藥物,雖然這個優(yōu)勢缺乏驚喜,但也不失為二線治療的一種選擇方式。

  實體瘤的生長一定需要新生血管來運輸養(yǎng)料,那么就要借助一類叫做血管內(nèi)皮生長因子的分子??寡苄律乃幬锞褪菍iT阻斷這一路徑,從而抑制腫瘤的發(fā)展,縮小腫瘤的體積。再說一下多西他賽(Docetaxel)。多西他賽與紫杉醇(Paclitaxel)類似,屬于微管抑制劑(microtubuleinhibitors),也是一類經(jīng)典的化療藥物。它們的作用原理是與β-微管蛋白亞單位結(jié)合,促進微管聚合并抑制其解聚。聚合狀態(tài)下微管的穩(wěn)定作用可以阻止細胞的有絲分裂,并最終導致細胞凋亡。

  阿法替尼:略有優(yōu)勢

  2016年4月,EMA和FDA雙雙批準阿法替尼(afatinib)用于治療晚期肺鱗癌。主要依據(jù)是2015年發(fā)表的一項臨床研究:針對IIIB/IV期鱗癌患者標準一線治療失敗后的二線治療方案,頭對頭比較阿法替尼和厄洛替尼(Erlotinib)的效果。結(jié)果顯示,從疾病控制率上阿法替尼優(yōu)于厄洛替尼(50.5%vs39.5%),但二者的客觀反應(yīng)率都不算高(5.5%vs2.8%)。從生存期來看,阿法替尼優(yōu)于厄洛替尼0.7個月(2.6mvs1.9m),中位總生存期上阿法替尼也僅有1.1個月的優(yōu)勢(7.9mvs6.8m)。

  阿法替尼與其前輩吉非替尼和厄洛替尼相似,屬于小分子口服TKI,共同的作用機制是抑制EGFR信號通路。與吉非替尼和厄洛替尼不同的是,阿法替尼對EGFR和HER2具有非可逆性雙重抑制作用,甚至具備應(yīng)用于既往EGFR抑制劑治療失敗后的NSCLC的可能性。

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