丹麥靈北(Lundbeck)公司是一家專業(yè)從事精神疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的全球性制藥公司。公司專注抑郁癥、阿爾茲海默癥、帕金森及精神分裂癥類藥物開發(fā)。2016年公司銷售收入達156億丹麥克朗(約合25億美元)。本文將對Lundbeck上市及在研產(chǎn)品進行盤點。

　　Brexpiprazole

　　依匹哌唑(Brexpiprazole)是由Lundbeck和Otsuka(大冢制藥)共同開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，用于治療精神分裂癥和抑郁癥。美國FDA于2015年7月批準(zhǔn)該藥用于治療精神分裂癥和作為一種輔助藥物治療重度抑郁癥。靈北官網(wǎng)顯示，2016年依匹哌唑為公司帶來約1.3億美元收入。

　　依匹哌唑是一種新型多靶點作用機制的用于精神障礙疾病的治療藥物，除主要具備D2受體部分激動外，還具備D3受體部分激動作用(可改善病人的認知功能)、5-HT1A部分激動作用和5-HT2A部分拮抗作用，是針對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)多靶點開發(fā)的同時具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新藥。

　　Vortioxetine

　　沃替西汀(Vortioxetine)由Lundbeck和Takeda(武田制藥)聯(lián)合研發(fā)，于2013年9月30日由FDA批準(zhǔn)上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁癥(MDD)的治療。該品種為Lundbeck公司2016年度財報貢獻約1.7億美元。

　　沃替西汀主要通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的5-HT濃度發(fā)揮抗抑郁作用，與其他SSRIs或SNRIS相比，沃替西汀對NA和DA幾乎沒有影響。多項臨床試驗表明沃替西汀對于治療MDD有較好的有效性、安全性和耐受性。

　　Escitalopram

　　艾司西酞普蘭(Escitalopram)由Lundbeck和ForestLaboratories(森林制藥)共同開發(fā)，其酒石酸鹽2002年首次在美國上市。2016年，該品種為Lundbeck帶來約4億美元收入。

　　艾司西酞普蘭為外消旋西酞普蘭(Citalopram)的左旋對映體，其作用機制是增進中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT能的作用，抑制5-HT再攝取。其抑制5-HT再攝取能力是外消旋體西酞普蘭的兩倍，是右旋異構(gòu)體的100倍。

　　Citalopram

　　西酞普蘭(Citalopram)是Lundbeck研制的具有選擇性的5-HT再攝取抑制劑，其對5-HT再攝取抑制的相對選擇性在同類藥物中最高。西酞普蘭于1989年在丹麥?zhǔn)状闻鷾?zhǔn)上市，1990-1996年依次在芬蘭、瑞士、瑞典、英國、德國等63個國家上市，1998年7月17日美國FDA批準(zhǔn)西酞普蘭(Celexa)在美國上市。自上市至2000年，西酞普蘭成為美國市場銷售增長最快的抗抑郁藥，1998年銷售額為4000萬美元，1999年上市為3.34億美元，2000年達到7.37億美元，列所有暢銷藥的第32位。西酞普蘭專利過期前，Lundbeck即開發(fā)上市其升級換代產(chǎn)品艾司西酞普蘭。

　　Flupentixol+Melitracene

　　Deanxit(Flupentixol+Melitracene)是由兩種非常有效的化合物組成的合劑。由Lundbeck于1971年推廣上市。氟哌噻噸(Flupentixol)：一種神經(jīng)阻滯劑，小劑量具有抗焦慮和抗抑郁作用。美利曲辛(Melitracene)：一種雙相抗抑郁劑，低劑量應(yīng)用時，具有興奮特性。兩種成份的合劑具有抗抑郁，抗焦慮和興奮特性。Deanxit常用于抑郁癥與焦慮癥的治療或二者共病的治療，起效時間比一般5-HT再攝取抑制劑要快，通常2-3天即可起效，一周后效果更明顯。氟哌噻噸(Flupentixol)由Lundbeck于1965年引入市場。

　　Amitriptyline

　　阿米替林(Amitriptyline)為臨床常用的三環(huán)類抗抑郁藥物，其抗抑郁作用與丙米嗪極為相似，本品對5-HT再攝取的抑制作用強于對NA再攝取的抑制，其鎮(zhèn)靜作用與抗膽堿作用也較明顯。

　　Nortriptyline

　　去甲替林(Nortriptyline)是阿米替林的脫甲基化物，為第二代三環(huán)類抗抑郁藥物。

　　Nalmefene

　　納美芬(Nalmefene)是繼納絡(luò)酮之后合成的又一純阿片受體拮抗劑，與納絡(luò)酮相比，具有長效、強效、安全、口服有效和副作用更少的特點，臨床適用于麻醉后復(fù)蘇或治療嗎啡等鴉片類藥物濫用導(dǎo)致中毒后引起的呼吸抑制，同時也用于心力衰竭、休克、酒精中毒、成瘤等的治療，是納絡(luò)酮的升級替代產(chǎn)品。1975年納美芬由美國Ivax/Ohmeda公司創(chuàng)制，1995年7月于FDA首次批準(zhǔn)上市。Lundbeck從BiotieTherapies公司獲得授權(quán)進行納美芬酒精依賴治療開發(fā)，并于2013年獲批上市。

　　Memantine

　　美金剛(Memantine)最初由禮來公司開發(fā)用于糖尿病治療，后由德國Merz藥廠研制用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。在歐洲市場，Merz藥廠與Lundbeck合作開發(fā)美金剛用于阿爾茲海默癥治療，并于2002年獲得上市銷售。

　　Vigabatrin：

　　Vigabatrin為γ-氨基丁酸(GABA)的類似物，能特異性地與GABA氨基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，且不可逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致腦內(nèi)GABA濃度增高，從而發(fā)揮抗癲癇作用。Lundbeck收購OvationPharmaceuticals后獲得該藥物美國市場，2016年為公司貢獻2.1億美元收入。

　　Clobazam

　　氯巴占(Clobazam)為長效苯二氮卓類藥物，藥理作用與地西泮相似，其鎮(zhèn)靜副作用很小，更適合用于成人癲癇的輔助治療。氯巴占對不同病因引起的癲癇患者的部分性發(fā)作和全身性發(fā)作均有效，但通常作為輔助用藥。對可預(yù)測癲癇發(fā)作的患者(例如婦女月經(jīng)性癲癇)可采用間歇治療。該藥2016年為Lundbeck帶來3.8億美元營收。

　　Tetrabenazine

　　丁苯那嗪(Tetrabenazine)臨床上主要治療各種精神病、運動障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。Lundbeck以Xenazine作為商品名在美國銷售丁苯那嗪，2016年銷售額達2.5億美元。

　　Rasagiline

　　雷沙吉蘭(Rasagiline)是第二代單胺氧化酶抑制劑，能阻滯DA的分解，與司來吉蘭(第一代單胺氧化酶抑制劑)相比抑制作用強5-10倍，對長期應(yīng)用多巴制劑藥效出現(xiàn)衰退的患者也有改善的作用。TevaPharmaceutical與Lundbeck共同開發(fā)其歐洲市場，并于2005年獲批上市。2016年市場份額已縮減至0.5億美元。

　　Aripiprazole

　　阿立哌唑(Aripiprazole)是由Otsuka開發(fā)的一種非典型抗精神病藥物，2002年FDA批準(zhǔn)其上市。阿立哌唑?qū)?-HT1A、5-HT2A、D2和D3受體均有高度親和力，為D2、D3和5-HT1A受體部分激動劑，5-HT2A受體拮抗劑。臨床試驗研究表明，阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽性和陰性癥狀都有效，長期應(yīng)用還可降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，改善情緒和認知功能障礙。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或其它非典型抗精神病藥物都小，主要副作用為失眠、頭痛、低血壓。

　　2013年Lundbeck和大冢Otsuka聯(lián)合開發(fā)的長效版精神分裂癥藥物AbilifyMaintena(Aripiprazole)在歐洲上市，該藥為每月一次的肌內(nèi)注射(IM)劑型藥物，用于口服阿立哌唑穩(wěn)定病情的精神分裂癥成人患者的維持治療。2016年為Lundbeck獲得近1.8億美元營收。

　　Asenapine

　　阿塞那平(Asenapine)是由ScheringPlough(現(xiàn)為Merck&Co)開發(fā)的D2、5-HT2A受體拮抗劑類精神分裂治療藥物，其給藥方式為舌下片。能有效治療精神分裂和雙相障礙。

　　2010年Lundbeck與Merck&Co簽署協(xié)議，獲得除美國、日本、中國以外阿塞那平市場銷售權(quán)。

　　Sertindole

　　舍吲哚(Sertindole)由Lundbeck開發(fā)的強效D2和5-HT2A受體拮抗劑，是非典型抗精神病藥物，1996年獲批上市。2002年因其心臟毒性作用退出歐洲市場，2005年又重新引入歐洲市場。

　　Zuclopenthixol

　　珠氯噻醇(Zuclopenthixol)是一種硫雜蒽衍生物，為典型精神分裂癥治療藥物，其作用機制為D1、D2、α1和5-HT2受體拮抗劑。由Lundbeck開發(fā)上市。

　　Chlorprothixene

　　Chlorprothixene由Lundbeck開發(fā)的典型精神分裂癥治療藥物，1959年首次上市。藥理作用與氯丙嗪相似，抗精神病作用不及氯丙嗪，但鎮(zhèn)靜作用較氯丙嗪強，抗腎上腺素作用及抗膽堿作用弱，用于伴有焦慮或抑郁癥的精神分裂癥，更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。

　　Droxidopa

　　屈昔多巴(Droxidopa)是由SumitomoPharmaceuticals公司開發(fā)的一種合成氨基酸去甲腎上腺素的前體，用于神經(jīng)源性體位性低血壓治療。2006年ChelseaTherapeutics公司(2014年被Lundbeck收購)獲得該品種除日本、韓國、中國、中國臺灣以外的市場授權(quán)。2016年Lundbeck本品銷售額達1.7億美元。

　　Bendamustine

　　苯達莫司汀(Bendamustine)是一種雙功能基烷化劑，具有抗腫瘤和殺細胞作用。19世紀60年代初期由Ozegowski和其同事在德國耶拿的微生物試驗協(xié)會研制。本品單獨或與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥來治療諸如何杰金病、非何杰金淋巴瘤、漿細胞瘤(多發(fā)性骨髓瘤)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、乳腺癌等惡性腫瘤。

　　2012年Lundbeck旗下LundbeckCanada(靈北-加拿大)公司化療藥物Treanda(注射用鹽酸苯達莫司汀)獲加拿大衛(wèi)生部的批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)性惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤(iNHL)及慢性淋巴細胞性白血病(CLL)的治療。

　　Modafinil

　　莫達非尼(Modafinil)是一種覺醒促進劑，被用于對發(fā)作性嗜睡病、輪班工作睡眠紊亂以及與阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的白天過度嗜睡等紊亂癥的治療。1994年，莫達非尼在法國以Modiodal商品名上市；1998年在美國獲準(zhǔn)用于發(fā)作性睡病治療；2003年擴大用于輪班工作睡眠障礙和阻塞性睡眠呼吸暫停。