丹麥靈北(Lundbeck)公司是一家專(zhuān)業(yè)從事精神疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的全球性制藥公司。公司專(zhuān)注抑郁癥、阿爾茲海默癥、帕金森及精神分裂癥類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)。2016年公司銷(xiāo)售收入達(dá)156億丹麥克朗(約合25億美元)。本文將對(duì)Lundbeck上市及在研產(chǎn)品進(jìn)行盤(pán)點(diǎn)。

　　Brexpiprazole

　　依匹哌唑(Brexpiprazole)是由Lundbeck和Otsuka(大冢制藥)共同開(kāi)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，用于治療精神分裂癥和抑郁癥。美國(guó)FDA于2015年7月批準(zhǔn)該藥用于治療精神分裂癥和作為一種輔助藥物治療重度抑郁癥。靈北官網(wǎng)顯示，2016年依匹哌唑?yàn)楣編?lái)約1.3億美元收入。

　　依匹哌唑是一種新型多靶點(diǎn)作用機(jī)制的用于精神障礙疾病的治療藥物，除主要具備D2受體部分激動(dòng)外，還具備D3受體部分激動(dòng)作用(可改善病人的認(rèn)知功能)、5-HT1A部分激動(dòng)作用和5-HT2A部分拮抗作用，是針對(duì)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)多靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的同時(shí)具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新藥。

　　Vortioxetine

　　沃替西汀(Vortioxetine)由Lundbeck和Takeda(武田制藥)聯(lián)合研發(fā)，于2013年9月30日由FDA批準(zhǔn)上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁癥(MDD)的治療。該品種為L(zhǎng)undbeck公司2016年度財(cái)報(bào)貢獻(xiàn)約1.7億美元。

　　沃替西汀主要通過(guò)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的5-HT濃度發(fā)揮抗抑郁作用，與其他SSRIs或SNRIS相比，沃替西汀對(duì)NA和DA幾乎沒(méi)有影響。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明沃替西汀對(duì)于治療MDD有較好的有效性、安全性和耐受性。

　　Escitalopram

　　艾司西酞普蘭(Escitalopram)由Lundbeck和ForestLaboratories(森林制藥)共同開(kāi)發(fā)，其酒石酸鹽2002年首次在美國(guó)上市。2016年，該品種為L(zhǎng)undbeck帶來(lái)約4億美元收入。

　　艾司西酞普蘭為外消旋西酞普蘭(Citalopram)的左旋對(duì)映體，其作用機(jī)制是增進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT能的作用，抑制5-HT再攝取。其抑制5-HT再攝取能力是外消旋體西酞普蘭的兩倍，是右旋異構(gòu)體的100倍。

　　Citalopram

　　西酞普蘭(Citalopram)是Lundbeck研制的具有選擇性的5-HT再攝取抑制劑，其對(duì)5-HT再攝取抑制的相對(duì)選擇性在同類(lèi)藥物中最高。西酞普蘭于1989年在丹麥?zhǔn)状闻鷾?zhǔn)上市，1990-1996年依次在芬蘭、瑞士、瑞典、英國(guó)、德國(guó)等63個(gè)國(guó)家上市，1998年7月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)西酞普蘭(Celexa)在美國(guó)上市。自上市至2000年，西酞普蘭成為美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售增長(zhǎng)最快的抗抑郁藥，1998年銷(xiāo)售額為4000萬(wàn)美元，1999年上市為3.34億美元，2000年達(dá)到7.37億美元，列所有暢銷(xiāo)藥的第32位。西酞普蘭專(zhuān)利過(guò)期前，Lundbeck即開(kāi)發(fā)上市其升級(jí)換代產(chǎn)品艾司西酞普蘭。

　　Flupentixol+Melitracene

　　Deanxit(Flupentixol+Melitracene)是由兩種非常有效的化合物組成的合劑。由Lundbeck于1971年推廣上市。氟哌噻噸(Flupentixol)：一種神經(jīng)阻滯劑，小劑量具有抗焦慮和抗抑郁作用。美利曲辛(Melitracene)：一種雙相抗抑郁劑，低劑量應(yīng)用時(shí)，具有興奮特性。兩種成份的合劑具有抗抑郁，抗焦慮和興奮特性。Deanxit常用于抑郁癥與焦慮癥的治療或二者共病的治療，起效時(shí)間比一般5-HT再攝取抑制劑要快，通常2-3天即可起效，一周后效果更明顯。氟哌噻噸(Flupentixol)由Lundbeck于1965年引入市場(chǎng)。

　　Amitriptyline

　　阿米替林(Amitriptyline)為臨床常用的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物，其抗抑郁作用與丙米嗪極為相似，本品對(duì)5-HT再攝取的抑制作用強(qiáng)于對(duì)NA再攝取的抑制，其鎮(zhèn)靜作用與抗膽堿作用也較明顯。

　　Nortriptyline

　　去甲替林(Nortriptyline)是阿米替林的脫甲基化物，為第二代三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物。

　　Nalmefene

　　納美芬(Nalmefene)是繼納絡(luò)酮之后合成的又一純阿片受體拮抗劑，與納絡(luò)酮相比，具有長(zhǎng)效、強(qiáng)效、安全、口服有效和副作用更少的特點(diǎn)，臨床適用于麻醉后復(fù)蘇或治療嗎啡等鴉片類(lèi)藥物濫用導(dǎo)致中毒后引起的呼吸抑制，同時(shí)也用于心力衰竭、休克、酒精中毒、成瘤等的治療，是納絡(luò)酮的升級(jí)替代產(chǎn)品。1975年納美芬由美國(guó)Ivax/Ohmeda公司創(chuàng)制，1995年7月于FDA首次批準(zhǔn)上市。Lundbeck從BiotieTherapies公司獲得授權(quán)進(jìn)行納美芬酒精依賴(lài)治療開(kāi)發(fā)，并于2013年獲批上市。

　　Memantine

　　美金剛(Memantine)最初由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)用于糖尿病治療，后由德國(guó)Merz藥廠(chǎng)研制用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。在歐洲市場(chǎng)，Merz藥廠(chǎng)與Lundbeck合作開(kāi)發(fā)美金剛用于阿爾茲海默癥治療，并于2002年獲得上市銷(xiāo)售。

　　Vigabatrin：

　　Vigabatrin為γ-氨基丁酸(GABA)的類(lèi)似物，能特異性地與GABA氨基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，且不可逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致腦內(nèi)GABA濃度增高，從而發(fā)揮抗癲癇作用。Lundbeck收購(gòu)OvationPharmaceuticals后獲得該藥物美國(guó)市場(chǎng)，2016年為公司貢獻(xiàn)2.1億美元收入。

　　Clobazam

　　氯巴占(Clobazam)為長(zhǎng)效苯二氮卓類(lèi)藥物，藥理作用與地西泮相似，其鎮(zhèn)靜副作用很小，更適合用于成人癲癇的輔助治療。氯巴占對(duì)不同病因引起的癲癇患者的部分性發(fā)作和全身性發(fā)作均有效，但通常作為輔助用藥。對(duì)可預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的患者(例如婦女月經(jīng)性癲癇)可采用間歇治療。該藥2016年為L(zhǎng)undbeck帶來(lái)3.8億美元營(yíng)收。

　　Tetrabenazine

　　丁苯那嗪(Tetrabenazine)臨床上主要治療各種精神病、運(yùn)動(dòng)障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。Lundbeck以Xenazine作為商品名在美國(guó)銷(xiāo)售丁苯那嗪，2016年銷(xiāo)售額達(dá)2.5億美元。

　　Rasagiline

　　雷沙吉蘭(Rasagiline)是第二代單胺氧化酶抑制劑，能阻滯DA的分解，與司來(lái)吉蘭(第一代單胺氧化酶抑制劑)相比抑制作用強(qiáng)5-10倍，對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用多巴制劑藥效出現(xiàn)衰退的患者也有改善的作用。TevaPharmaceutical與Lundbeck共同開(kāi)發(fā)其歐洲市場(chǎng)，并于2005年獲批上市。2016年市場(chǎng)份額已縮減至0.5億美元。

　　Aripiprazole

　　阿立哌唑(Aripiprazole)是由Otsuka開(kāi)發(fā)的一種非典型抗精神病藥物，2002年FDA批準(zhǔn)其上市。阿立哌唑?qū)?-HT1A、5-HT2A、D2和D3受體均有高度親和力，為D2、D3和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，5-HT2A受體拮抗劑。臨床試驗(yàn)研究表明，阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽(yáng)性和陰性癥狀都有效，長(zhǎng)期應(yīng)用還可降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，改善情緒和認(rèn)知功能障礙。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或其它非典型抗精神病藥物都小，主要副作用為失眠、頭痛、低血壓。

　　2013年Lundbeck和大冢Otsuka聯(lián)合開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效版精神分裂癥藥物AbilifyMaintena(Aripiprazole)在歐洲上市，該藥為每月一次的肌內(nèi)注射(IM)劑型藥物，用于口服阿立哌唑穩(wěn)定病情的精神分裂癥成人患者的維持治療。2016年為L(zhǎng)undbeck獲得近1.8億美元營(yíng)收。

　　Asenapine

　　阿塞那平(Asenapine)是由ScheringPlough(現(xiàn)為Merck&Co)開(kāi)發(fā)的D2、5-HT2A受體拮抗劑類(lèi)精神分裂治療藥物，其給藥方式為舌下片。能有效治療精神分裂和雙相障礙。

　　2010年Lundbeck與Merck&Co簽署協(xié)議，獲得除美國(guó)、日本、中國(guó)以外阿塞那平市場(chǎng)銷(xiāo)售權(quán)。

　　Sertindole

　　舍吲哚(Sertindole)由Lundbeck開(kāi)發(fā)的強(qiáng)效D2和5-HT2A受體拮抗劑，是非典型抗精神病藥物，1996年獲批上市。2002年因其心臟毒性作用退出歐洲市場(chǎng)，2005年又重新引入歐洲市場(chǎng)。

　　Zuclopenthixol

　　珠氯噻醇(Zuclopenthixol)是一種硫雜蒽衍生物，為典型精神分裂癥治療藥物，其作用機(jī)制為D1、D2、α1和5-HT2受體拮抗劑。由Lundbeck開(kāi)發(fā)上市。

　　Chlorprothixene

　　Chlorprothixene由Lundbeck開(kāi)發(fā)的典型精神分裂癥治療藥物，1959年首次上市。藥理作用與氯丙嗪相似，抗精神病作用不及氯丙嗪，但鎮(zhèn)靜作用較氯丙嗪強(qiáng)，抗腎上腺素作用及抗膽堿作用弱，用于伴有焦慮或抑郁癥的精神分裂癥，更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。

　　Droxidopa

　　屈昔多巴(Droxidopa)是由SumitomoPharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的一種合成氨基酸去甲腎上腺素的前體，用于神經(jīng)源性體位性低血壓治療。2006年ChelseaTherapeutics公司(2014年被Lundbeck收購(gòu))獲得該品種除日本、韓國(guó)、中國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣以外的市場(chǎng)授權(quán)。2016年Lundbeck本品銷(xiāo)售額達(dá)1.7億美元。

　　Bendamustine

　　苯達(dá)莫司汀(Bendamustine)是一種雙功能基烷化劑，具有抗腫瘤和殺細(xì)胞作用。19世紀(jì)60年代初期由Ozegowski和其同事在德國(guó)耶拿的微生物試驗(yàn)協(xié)會(huì)研制。本品單獨(dú)或與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥來(lái)治療諸如何杰金病、非何杰金淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤(多發(fā)性骨髓瘤)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、乳腺癌等惡性腫瘤。

　　2012年Lundbeck旗下LundbeckCanada(靈北-加拿大)公司化療藥物Treanda(注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀)獲加拿大衛(wèi)生部的批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)性惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(iNHL)及慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)的治療。

　　Modafinil

　　莫達(dá)非尼(Modafinil)是一種覺(jué)醒促進(jìn)劑，被用于對(duì)發(fā)作性嗜睡病、輪班工作睡眠紊亂以及與阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的白天過(guò)度嗜睡等紊亂癥的治療。1994年，莫達(dá)非尼在法國(guó)以Modiodal商品名上市；1998年在美國(guó)獲準(zhǔn)用于發(fā)作性睡病治療；2003年擴(kuò)大用于輪班工作睡眠障礙和阻塞性睡眠呼吸暫停。