近日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院特聘教授唐道林帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，在胰腺癌的治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，他們不僅發(fā)現(xiàn)了一種新的胰腺癌藥物，還闡明了程序性壞死的新型調(diào)控分子機(jī)制。

　　對于缺醫(yī)少藥，且表現(xiàn)極度惡劣的胰腺癌而言，唐教授團(tuán)隊(duì)的新發(fā)現(xiàn)顯得彌足珍貴。相關(guān)的研究成果刊登在消化領(lǐng)域頂級期刊《腸胃病學(xué)》（胃腸病學(xué)研究排名第1的期刊，2016年影響因子為18.392）上。

　　人體胰腺位置隱匿，癌變早期癥狀不明顯，又加之缺乏特異的腫瘤標(biāo)志物，因此胰腺癌的診斷極為困難，50%以上胰腺癌患者一經(jīng)診斷就處于中晚期。又因?yàn)閷χ型砥谝认侔┻€缺乏有效的治療手段，它的中位生存期只有2-3個(gè)月，死亡率極高，5年生存率不足5%。既防不勝防、又無可奈何，胰腺癌堪稱“癌中之王”！

　　2016年初，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、國家癌癥中心赫捷院士，全國腫瘤登記中心陳萬青教授等在CACancerJClin雜志上發(fā)表的中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)2015年我國胰腺癌新發(fā)9萬余例，死亡近8萬例。是我國男性發(fā)病率和死亡率最高的十大癌癥之一。在美國，胰腺癌也是癌癥死亡的第4大死因。

　　目前，吉西他濱（gemcitabine，GEM）聯(lián)合紫杉醇（nab-paclitaxel）已經(jīng)成為歐美國家晚期胰腺癌治療的一線化療藥物，雖然聯(lián)合用藥比單獨(dú)使用GEM化療效果好一些，但治療效果依然不佳。

　　之前已有研究表明，腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性或獲得性的抗凋亡作用是胰腺癌耐藥的主要因素之一。因此，解決胰腺癌耐藥的突破口就在于改變胰腺癌細(xì)胞的“死法”，要么改變它抗凋亡的作用，要么從非凋亡途徑入手解決這一難題。

　　作為國際上自噬研究方向的學(xué)術(shù)帶頭人之一，唐道林教授認(rèn)為程序性壞死（necroptosis）或許是一個(gè)有希望的突破口。

　　程序性壞死是細(xì)胞壞死的一種特殊表現(xiàn)形式，最早由著名華人科學(xué)家、美國國家科學(xué)院院士袁鈞瑛教授提出。與凋亡不同，程序性壞死這受一系列激酶調(diào)控的特殊程序性死亡方式，而且這種“死法”的附加產(chǎn)物還會(huì)招引免疫細(xì)胞對壞死細(xì)胞發(fā)起攻擊，引起炎癥。

　　已經(jīng)有科學(xué)家提出，從程序性壞死途徑出發(fā)或許可以治療癌癥。于是，唐教授也想試一試這種方式能不能殺死胰腺癌細(xì)胞。

　　為了找到能夠抑制胰腺癌細(xì)胞生長的藥物，唐教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首先采用胰腺癌中的主要類型，胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞系，測試了273種市售的激酶抑制劑對胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞的毒性作用。

　　最終他們發(fā)現(xiàn)一種編號為CCT137690的藥品能夠高效抑制或殺死胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞，而且對正常的胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞沒有毒副作用。

　　由于CCT137690在胰腺導(dǎo)管癌治療中的具體作用機(jī)制還不清楚，于是，他們決定對一探究竟。

　　一開始，他們發(fā)現(xiàn)CCT137690處理后的胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出凋亡、自噬、鐵死亡和程序性壞死等死亡特點(diǎn)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，只有采用程序性壞死抑制劑，才能減少CCT137690導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。敲除或敲低程序性壞死途徑中的3個(gè)關(guān)鍵蛋白，都能抵抗CCT137690的細(xì)胞毒性。這表明CCT137690是通過誘導(dǎo)程序性死亡來殺死胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞的。

　　此外，他們還發(fā)現(xiàn)敲除程序性壞死途徑中的3個(gè)關(guān)鍵基因（RIPK1，RIPK3和MLKL）后，CCT137690誘導(dǎo)產(chǎn)生的致炎物質(zhì)的釋放被阻斷了。看來這3個(gè)關(guān)鍵基因?qū)CT137690誘導(dǎo)的胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞程序性死亡，進(jìn)而招引免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞來說是不可或缺的。

　　CCT137690作為極光激酶抑制劑究竟是如何與程序性壞死聯(lián)系起來的呢？之前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，極光激酶有A、B、C三種，而且在不同的腫瘤細(xì)胞類型中，CCT137690抑制的極光激酶有所不同。在本研究中，唐教授發(fā)現(xiàn)，CCT137690是抑制了極光激酶A的活性，才導(dǎo)致了胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞的程序性壞死。

　　進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，在沒有CCT137690的情況下，極光激酶A與程序性壞死相關(guān)的兩個(gè)重要蛋白（RIPK1和RIPK3）結(jié)合了，抑制了程序性壞死的發(fā)生。而CCT137690的出現(xiàn)，恰恰是阻斷了三者的結(jié)合，最終促進(jìn)了細(xì)胞的程序性壞死。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)一個(gè)叫GSK3β的蛋白也參與了這一過程，極光激酶A活性的降低，導(dǎo)致了GSK3β活性的升高，也可以促進(jìn)程序性壞死。

　　在原位移植的胰腺癌小鼠模型中，采用CCT137690治療的小鼠，與未經(jīng)治療的對照組小鼠相比，其腫瘤增長減緩、血清中致炎物質(zhì)的水平增高了，抗腫瘤的免疫細(xì)胞的數(shù)量也增加了，小鼠的存活時(shí)間大大延長了，而AURKA活性降低了。這表明CCT137690抑制了AURKA，并通過程序性壞死釋放出來的致炎物質(zhì)來引起免疫細(xì)胞的抗癌作用，進(jìn)而抑制腫瘤生長的。

　　為了進(jìn)一步探究程序性壞死相關(guān)的蛋白與胰腺癌患者生存期的關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)分析了130名乳腺癌患者的基因表達(dá)及患者生存信息。他們發(fā)現(xiàn)AURK和GSK3β的高表達(dá)與患者的生存時(shí)間縮短相關(guān)。而與程序性壞死相關(guān)的3個(gè)基因的表達(dá)水平與患者的生存時(shí)間并沒有相關(guān)性。這意味著程序性壞死的負(fù)調(diào)控因子的表達(dá)情況，可以作為胰腺膽管癌患者疾病進(jìn)展的標(biāo)志物，而那三個(gè)正調(diào)控因子則不具備這個(gè)能力。

　　唐教授團(tuán)隊(duì)的研究表明，極光激酶A是程序性壞死的負(fù)調(diào)控蛋白，它的抑制劑CCT137690可以在體外和多種動(dòng)物模型上顯著誘導(dǎo)胰腺癌腫瘤細(xì)胞死亡。這意味著CCT137690作為一種新型的抗胰腺癌藥物治療策略，有進(jìn)入臨床開展人體試驗(yàn)的價(jià)值。

　　此外，他們的研究還預(yù)示著，AURK和GSK3β基因的表達(dá)情況還可以作為胰腺癌預(yù)后差的標(biāo)志物。