胎兒染色體數(shù)目異常是導(dǎo)致出生缺陷的重要原因之一，全世界每年約有500萬(wàn)缺陷嬰兒出生，約占正?；町a(chǎn)兒的3%[1]，嚴(yán)重的畸形可導(dǎo)致胎兒/新生兒死亡或嚴(yán)重殘疾。超聲檢查是篩查胎兒畸形的重要手段[2]，大部分的胎兒染色體異常是由孕中晚期的異常超聲檢查結(jié)果提示對(duì)胎兒行核型分析檢測(cè)而來(lái)[3]，孕晚期明確診斷對(duì)孕婦身體和心理均帶來(lái)較大傷害。因此，探討孕早期超聲異常指標(biāo)在染色體異常胎兒篩查中的價(jià)值，成為臨床重要研究的課題。本研究通過(guò)產(chǎn)檢超聲篩查出147例孕早期（孕11～14周）超聲異常胎兒，同時(shí)對(duì)其行絨毛染色體分析，探討孕早期不同的超聲異常指標(biāo)在篩查胎兒染色體異常中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

　　1、資料與方法

　　1.1、一般資料

　　選取2006年4月至2016年4月于本院行產(chǎn)檢及優(yōu)生遺傳咨詢的147例孕婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕早期（孕11～14周）超聲篩查出異常指征的孕婦（胎兒超聲結(jié)構(gòu)及指標(biāo)的檢測(cè)均由獲得湖南省產(chǎn)前超聲診斷資格證書(shū)的超聲科醫(yī)師完成）；②孕婦年齡20～45歲，平均（29.27±7.45）歲；③接受介入性穿刺活檢，孕婦及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除有其他疾病不適合行穿刺活檢的孕婦。

　　1.2、方法

　　1.2.1、超聲檢查

　　本研究胎兒超聲檢查均采用VOLUSONS6超聲診斷儀（美國(guó)GE公司），腹部探頭頻率為5MHz，陰道探頭頻率為7MHz。經(jīng)腹部超聲檢查時(shí)囑孕婦憋尿并使膀胱充分充盈，取仰臥位，探頭直接涂抹耦合劑，行橫向、縱向及扇形方向檢查。經(jīng)陰道超聲檢查時(shí)囑孕婦排空膀胱，取截石位，探頭涂抹耦合劑后套上安全套，將探頭緩慢置入陰道內(nèi)，使探頭貼合宮頸外口，進(jìn)行橫向、縱向及扇形方向檢查。檢查中發(fā)現(xiàn)異常超聲指標(biāo)時(shí)以視頻記錄并用文字詳細(xì)描述。孕早期常見(jiàn)超聲異常指標(biāo)包括：心臟畸形、全身皮膚水腫、鼻骨異常、靜脈導(dǎo)管a波倒置、頸部淋巴水囊瘤以及頸部透明層（nuchaltranslucency，NT）增厚等。超聲檢查方法見(jiàn)參考文獻(xiàn)[4]。

　　1.2.2、絨毛穿刺染色體核型分析

　　經(jīng)孕婦知情同意并簽字后行絨毛穿刺染色體核型分析。操作步驟如下[5]：要求全程無(wú)菌，B超引導(dǎo)下經(jīng)腹穿刺取出絨毛5～10mg，無(wú)菌生理鹽水清洗干凈，去除非絨毛組織、大血塊及其他雜質(zhì)，于解剖鏡下挑選出絨毛組織，用滅菌的眼科剪將挑選出的絨毛組織剪成糊狀，移入無(wú)菌離心管中，3000r/min離心5分鐘，后棄上清，加入1ml500U/mlⅡ型膠原酶及0.25%胰酶，混合均勻，于恒溫37℃下消化約2分鐘，加入相應(yīng)體積的小牛血清終止消化。3000r/min離心5分鐘，后棄上清，加入10mlAmnioMax-Ⅱ培養(yǎng)基（GIBCO），混勻后接種于培養(yǎng)瓶中，培養(yǎng)5～7天，觀察貼壁細(xì)胞生長(zhǎng)旺盛，即形成數(shù)個(gè)較大的克隆時(shí)換液，傳代，繼續(xù)培養(yǎng)1～3天后，待貼壁細(xì)胞呈均勻分布生長(zhǎng)時(shí)，加入秋水仙素阻斷分裂，收獲細(xì)胞，制備染色體玻片并行常規(guī)G顯帶核型分析[6]：油鏡下每例樣本計(jì)數(shù)20個(gè)核型，分析5個(gè)核型，遇到嵌合體則增加計(jì)數(shù)量[7]。染色體畸變的鑒別及核型描述參照《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制2009版》。

　　1.3、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以%表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以x±s表示，比較采用t檢驗(yàn)或方差分析。P＜0.05為差異具有顯著性。

　　2、結(jié)果

　　2.1、孕早期超聲異常指標(biāo)分布情況

　　本研究中孕早期超聲異常指標(biāo)的胎兒共檢出染色體異常54例，染色體異常檢出率為36.73%（54/147）。147例孕婦超聲異常指標(biāo)檢出率分別為：心臟畸形占6.80%（10/147）、全身皮膚水腫占17.00%（25/147）、鼻骨截?cái)嗷蝻@示不清占5.44%（8/147）、靜脈導(dǎo)管a波倒置占4.76%（7/147）、頸部淋巴水囊瘤占6.12%（9/147）、NT增厚占55.78%（82/147）、臍膨出占4.08%（6/147）。

　　2.2、心臟畸形胎兒染色體異常檢出率

　　心臟畸形的胎兒共檢出染色體異常8例，檢出率為80.00%（8/10），染色體異常以18-三體（4例）和21-三體（4例）為主。染色體正常單純性心臟畸形胎兒1例，染色體異常引起的單純性心臟畸形1例，染色體異常檢出率為50.00%（1/2）；心臟畸形合并其他超聲異常的胎兒共檢出染色體異常7例，染色體正常心臟結(jié)構(gòu)異常合并其他超聲異常胎兒1例，心臟畸形染色體異常胎兒檢出率為87.50%（7/8），明顯高于單純性心臟畸形胎兒的檢出率（χ2＝4.843，P＜0.05）。

　　2.3、全身皮膚水腫胎兒染色體異常檢出率

　　全身皮膚水腫的胎兒共檢出染色體異常17例，檢出率為68.00%（17/25），以45，X（10例）、18-三體（4例）和21-三體（3例）為主。染色體正常的單純性全身皮膚水腫胎兒2例，染色體異常引起的單純?nèi)砥つw水腫胎兒檢出4例，染色體異常檢出率為66.67%（4/6）；染色體正常全身皮膚水腫合并其他超聲異常的胎兒2例，染色體異常引起的全身皮膚水腫合并其他超聲異常的胎兒3例，染色體異常檢出率為60.00%（3/5），與單純性全身皮膚水腫的胎兒無(wú)顯著差異（χ2＝0.421，P＞0.05）。

　　2.4、鼻骨異常胎兒染色體異常檢出率

　　鼻骨異常（鼻骨截?cái)嗷蝻@示不清）胎兒共檢出染色體異常6例，檢出率為75.00%（6/8），以18-三體（3例）與21-三體（3例）為主。染色體正常的單純性鼻骨異常胎兒1例，染色體異常引起的單純鼻骨異常胎兒1例，染色體異常檢出率為50.00%（1/2）；染色體正常鼻骨異常合并其他超聲異常的胎兒2例，染色體異常引起的鼻骨異常合并其他超聲異常的胎兒3例，染色體異常檢出率為60.00%（3/5），明顯高于單純性鼻骨異常胎兒（χ2＝8.478，P＜0.05）。

　　2.5、靜脈導(dǎo)管a波倒置胎兒染色體異常檢出率

　　靜脈導(dǎo)管a波倒置胎兒共檢出染色體異常5例，檢出率為71.43%（5/7），以21-三體（3例）、18-三體（1例）、45，X（1例）為主。染色體正常的單純性靜脈導(dǎo)管a波倒置胎兒1例，染色體異常引起的單純靜脈導(dǎo)管a波倒置胎兒1例，染色體異常檢出率為50.00%（1/2）；染色體正常靜脈導(dǎo)管a波倒置合并其他超聲異常胎兒1例，染色體異常引起的靜脈導(dǎo)管a波倒置合并其他超聲異常的胎兒4例，染色體異常檢出率為80.00%（4/5），明顯高于單純性靜脈導(dǎo)管a波倒置胎兒的檢出率（χ2＝10.457，P＜0.05）。

　　2.6、頸部淋巴水囊瘤胎兒染色體異常檢出率

　　頸部淋巴水囊瘤胎兒共檢出染色體異常6例，檢出率為66.67%（6/9），以45，X（2例）、21-三體（4例）為主。染色體正常的單純性頸部淋巴水囊瘤胎兒2例，染色體異常引起的單純頸部淋巴水囊瘤胎兒1例，染色體異常檢出率為33.33%（1/3）；染色體正常頸部淋巴水囊瘤合并其他超聲異常的胎兒1例，染色體異常引起的頸部淋巴水囊瘤合并其他超聲異常的胎兒5例，染色體異常檢出率為83.33%（5/6），明顯高于單純性頸部淋巴水囊瘤胎兒的檢出率（χ2＝12.546，P＜0.05）。

　　2.7、NT增厚胎兒染色體異常檢出率

　　NT增厚胎兒共檢出染色體異常31例，檢出率為37.80%（31/82），以21-三體（13例）、45，X（10例）、18-三體（8例）為主。染色體正常的單純性NT增厚胎兒24例，染色體異常引起的單純NT增厚胎兒15例，染色體異常檢出率為25.42%（15/39）；染色體正常NT增厚合并其他超聲異常的胎兒17例，染色體異常引起的NT增厚合并其他超聲異常的胎兒26例，染色體異常檢出率為60.47%（26/43），明顯高于單純性NT增厚胎兒的檢出率（χ2＝5.423，P＜0.05）。

　　2.8、臍膨出胎兒染色體異常檢出率

　　臍膨出的胎兒共檢出染色體異常4例，檢出率為66.67%（4/6），以21-三體（2例）、45，X（1例）、18-三體（1例）為主。染色體正常的單純性臍膨出的胎兒1例，染色體異常引起的單純性臍膨出胎兒1例，染色體異常檢出率為50.00%（1/2）；染色體正常臍膨出合并其他超聲異常的胎兒1例，染色體異常引起的臍膨出合并其他超聲異常的胎兒3例，染色體異常檢出率為75.00%（3/4），明顯高于單純性臍膨出胎兒的檢出率（χ2＝9.356，P＜0.05）。

　　3、討論

　　染色體核型異常主要為異常的非整倍體，尤以單體和三體異常為主，文獻(xiàn)報(bào)道約占異常核型的76.3%[8]，是導(dǎo)致胎兒發(fā)育/新生兒出生缺陷的重要原因之一。目前臨床確診主要通過(guò)孕中晚期的血清學(xué)篩查、羊水穿刺、年齡或以超聲篩查進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[9]，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦提供產(chǎn)前診斷。孕早期胎兒結(jié)構(gòu)尚未形成，與孕中期相比，孕早期超聲較難檢出胎兒的各種結(jié)構(gòu)畸形，但孕早期超聲異常胎兒的染色體異常檢出率較高[10]。本研究結(jié)果顯示，孕早期超聲異常胎兒染色體異常的檢出率為36.73%（54/147）。孕早期異常超聲常見(jiàn)指標(biāo)包括心臟畸形、全身皮膚水腫、鼻骨截?cái)嗷蝻@示不清、靜脈導(dǎo)管a波倒置、頸部淋巴水囊瘤、NT增厚以及臍膨出，還包括無(wú)腦兒、全前腦、露腦畸形、胼胝體缺失、靜脈導(dǎo)管反流、腸管回聲增強(qiáng)、尿道梗阻、腹腔巨大囊腫及巨膀胱，其中心臟畸形、全身皮膚水腫、鼻骨異常、靜脈導(dǎo)管a波倒置、頸部淋巴水囊瘤、NT的增厚以及臍膨出與染色體異常密切相關(guān)。

　　NT厚度是指胎兒頸部皮下的無(wú)回聲帶，位于皮膚高回聲帶與深部軟組織高回聲帶之間，在孕早期所有的胎兒中均可出現(xiàn)，NT正常值≤3.0mm，NT增厚測(cè)值＞3.0mm[11]。NT增厚與胎兒各種原因引起的頸后皮下液體積聚有關(guān)，是妊娠早期篩查胎兒非整倍體染色體最重要、最敏感、最有價(jià)值的超聲影像學(xué)指標(biāo)[12]。一般認(rèn)為，隨著NT厚度的增加，染色體異常的發(fā)生率逐漸增加[13]，但也存在胎兒尚未發(fā)育好的可能，即超聲檢查時(shí)胎兒結(jié)構(gòu)改變不是真正的胎兒結(jié)構(gòu)異常，而是臨時(shí)性改變的正常變異，隨著妊娠時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸消失。本研究中，NT增厚胎兒的染色體異常檢出率最高，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[14]。NT增厚合并其他超聲異常指標(biāo)的異常染色體檢出率明顯高于單純性NT增厚，這表明NT增厚合并其他超聲異常指標(biāo)時(shí)，對(duì)染色體異常的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，與胎兒結(jié)構(gòu)異常和遺傳綜合征有關(guān)[15]。導(dǎo)致NT增厚的原因包括淋巴系統(tǒng)發(fā)育遲緩、先天性心臟缺陷及心力衰竭等。心臟畸形是胎兒高危因素指標(biāo)，胎兒心臟畸形幾乎均合并其他超聲異常指標(biāo)，其中檢出的異常染色體以21-三體和18-三體為主。NT增厚與心臟畸形有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[16]。

　　全身皮膚水腫胎兒多為淋巴系統(tǒng)發(fā)育異常導(dǎo)致回流障礙，組織液體積聚于皮下造成皮膚水腫。文獻(xiàn)報(bào)道，越早出現(xiàn)胎兒水腫，染色體異常的可能性越大[17]。本研究中，全身皮膚水腫胎兒的染色體異常以18-三體、21-三體和45，X為主。頸部淋巴水囊瘤是由先天性淋巴組織疾病所導(dǎo)致[18]，孕早期頸部淋巴水囊瘤與圍生期高損失率、染色體異常高風(fēng)險(xiǎn)、先天畸形高風(fēng)險(xiǎn)以及不良結(jié)局高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且始終隨著NT增厚增加而增加[19]。本研究中，胎兒頸部淋巴水囊瘤的異常染色體以21-三體和45，X為主。單純性全身皮膚水腫與全身皮膚水腫合并其他超聲異常指標(biāo)胎兒染色體異常的檢出率接近，可見(jiàn)全身皮膚水腫、頸部淋巴水囊瘤指標(biāo)可分別作為孕早期獨(dú)立的超聲異常指征，以提示染色體異常高風(fēng)險(xiǎn)。

　　單純性鼻骨顯示不清未檢出染色體異常，鼻骨不連續(xù)或顯示不清合并其他超聲異常胎兒的染色體異常以18-三體和21-三體為主。孕早期超聲篩查在測(cè)量NT厚度與其他指標(biāo)的同時(shí)測(cè)量胎兒的鼻骨，有助于提高染色體異常檢出率。

　　本研究中靜脈導(dǎo)管a波倒置胎兒均合并其他異常超聲，其中21-三體3例、18-三體和45，X各1例。靜脈導(dǎo)管a波倒置、靜脈導(dǎo)管反流、全前腦均可作為孕早期超聲異常指征之一，聯(lián)合其他超聲異常指征提示染色體異常高風(fēng)險(xiǎn)[20]。5例臍膨出胎兒合并NT增厚僅1例，且檢出18-三體的原因?yàn)镹T增厚。

　　綜上所述，心臟畸形、全身皮膚水腫、鼻骨截?cái)嗷蝻@示不清、靜脈導(dǎo)管a波倒置、頸部淋巴水囊瘤、NT增厚及臍膨出是常見(jiàn)的與染色體異常相關(guān)的孕早期超聲異常指征，其中心臟畸形、全身皮膚水腫、NT增厚、頸部淋巴水囊瘤是染色體異常檢出率最高的4種孕早期超聲異常指征。同時(shí)合并與染色體異常相關(guān)的孕早期超聲異常指征越多，染色體異常檢出率越高。