其中一個被看好的器官來源就是豬。雖然“全身都是寶”，但豬的基因組中卻有一個備受關(guān)注的潛在威脅——豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（porcineendogenousretroviruses,PERV），人類細胞具有被這種病毒感染的風(fēng)險。

　　首批出生時DNA中不含PERV的小豬

　　不過，最新的好消息是，豬器官的人類移植變得更加安全了，因為科學(xué)家們已經(jīng)從根本上成功“團滅”PERV！

　　今日，《科學(xué)》雜志在線刊登了一項重量級的研究。來自浙江大學(xué)、云南農(nóng)業(yè)大學(xué)、重慶第三軍醫(yī)大學(xué)、哈佛大學(xué)以及其他科研機構(gòu)與公司的團隊使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，一舉解決了將豬器官移植到人體內(nèi)的關(guān)鍵難題。這項研究的通訊作者是2017全球青年領(lǐng)袖，80后科學(xué)家楊璐菡博士。

　　數(shù)十年來，異種器官移植一直被視作緩解人類器官供應(yīng)短缺的可能途徑，外科醫(yī)生也一直在嘗試將動物的器官移植到人體。

　　但幾乎所有的嘗試都以失敗告終，女嬰菲伊（BabyFae）就是其中非常著名的一例。1984年，女嬰菲伊接受了狒狒的心臟移植，20天后死亡。

　　盡管親緣關(guān)系接近，由于靈長類動物每胎產(chǎn)仔少，成熟周期長，不能滿足大量的科研及移植需求。而豬繁殖快，易于飼養(yǎng)，極大地降低了科研成本，更重要的是，無論從解剖學(xué)還是生理學(xué)指標(biāo)上，豬的器官都與人類極為接近。因此，選擇豬作為異種器官移植供體成為國際共識。

　　但問題也隨之而來，與狒狒相比，人類與豬的親緣關(guān)系（生物學(xué)差異更大）明顯更遠，因而豬的器官也更容易被人體排斥，產(chǎn)生強烈的免疫排斥反應(yīng)。不僅如此，PERV也是一個無法忽略的問題——這種病毒的序列存在于豬的DNA中，因而極有可能通過器官移植感染人類細胞。

　　其實，已經(jīng)有科學(xué)家將豬胰腺細胞植入糖尿病患者體內(nèi)了，而且并未發(fā)現(xiàn)PERV感染的跡象。但這些細胞首先是數(shù)量極少，其次是使用了相應(yīng)的保護措施。這種情況與移植整個器官完全是兩個概念。

　　除此之外，為了讓人體不對豬器官產(chǎn)生排異，可能還需要使用抑制類藥物，來阻止免疫系統(tǒng)攻擊外來器官，可一旦人體免疫系統(tǒng)被抑制，PERV病毒將更容易對人類造成傷害。

　　幸運的是，科學(xué)家們迎來了“基因魔剪”CRISPR。帶來本次突破的GeorgeChurch和楊璐菡也是最早投身于基因編輯技術(shù)的開發(fā)人員，他們曾有一個想法：高效的CRISPR能否用于“引導(dǎo)”RNA和DNA切割酶針對豬細胞的全基因組進行精確編輯。

　　在2015年，他們共同創(chuàng)立了專注于器官移植的eGenesis公司，楊璐菡擔(dān)任該公司的首席科學(xué)家。而早在攻讀博士學(xué)位的過程中，楊璐菡就意識到器官移植對全人類的重要性。這位畢業(yè)于北京大學(xué)，并于哈佛大學(xué)獲得了博士學(xué)位的80后姑娘曾表示：“我們希望這家公司（eGenesis）能創(chuàng)造出患者不需等待就可進行器官移植的新世界。”

　　同一年，他們使用CRISPR技術(shù)使豬基因組內(nèi)62個PERV基因同時失活。這在當(dāng)時被認為是通過CRISPR實現(xiàn)精確、廣泛遺傳改變最成功的例子。它也為人們帶了希望：這一技術(shù)最終可讓豬器官適合于人體。

　　eGenesis公司2015年的研究成果屬于細胞水平的試驗。而現(xiàn)在，通過基因編輯工具CRISPR，eGenesis公司使豬胚胎中該病毒的25個拷貝全部失活，將這些胚胎植入母豬的體內(nèi)后，健康小豬順利誕生。目前，該公司已經(jīng)通過這種方法獲得了37只小豬，在4個月的觀察中，這些小豬均發(fā)育正常且體內(nèi)無病毒（活性）。

　　來自德國羅伯特·科赫研究所（RobertKochInstitute）研究所的病毒學(xué)家JoachimDenner一直在從事神秘的PERV測序相關(guān)研究，他表示：“如果這個消息屬實，這將無疑具有極其重要的意義……但凡有可能敲除豬基因中的PERV病毒，我們應(yīng)該毫不猶豫！”

　　eGenesis公司進行研發(fā)的策略

　　傳統(tǒng)的基因編輯過程非常緩慢且漫長，敲除一個基因的兩個拷貝常常需要幾代豬的繁殖，如果需要加入人類基因，那么時間可能還要X2。來自馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的外科教授MuhammadMohiuddin認為，與傳統(tǒng)的基因編輯相比，使用CRISPR技術(shù)同時對多個基因進行剪切可以節(jié)省大量的時間。他同時也是另一個異種器官移植項目的負責(zé)人（并未參與此項研究）。

　　值得注意的是，雖然這些病毒可能會感染人類組織，但目前并沒有證據(jù)證明這會導(dǎo)致人類的健康問題。

　　“除了這些病毒，異種器官移植在臨床應(yīng)用上還有其他一些限制因素”，Mohiuddin說到，話意直指在動物器官移植過程中機體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。楊璐菡也認為，要想這些基因編輯豬的器官在人體上試用，仍舊需要數(shù)年的等待。

　　也就是說，豬器官人體移植目前面臨的兩大問題分別是：一是豬的基因組內(nèi)含有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)率病毒序列，可以感染人類；二是豬的器官在人體內(nèi)會觸發(fā)嚴(yán)重的免疫風(fēng)暴，產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。

　　解決了前一個問題，后一個問題將是eGenesis公司需要攻克的下一個難關(guān)。接下來，eGenesis將繼續(xù)使用CRISPR技術(shù)對免疫系統(tǒng)相關(guān)基因進行修飾。

　　CRISPR-Cas9技術(shù)有望解決豬器官進行異種移植時面臨的挑戰(zhàn)

　　隨著技術(shù)的突破，還有一個問題也逐漸浮現(xiàn)出來：這種技術(shù)上的重大跨越反而使得人們對異種器官移植心生恐懼。由于PERV病毒風(fēng)險的不確定性，有人擔(dān)心過度的編輯將會使得原有的器官發(fā)育過程變得更加復(fù)雜，而且美國FDA已經(jīng)明確要求，在未來的人體實驗中也必須使用無PERV病毒的豬。

　　阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的移植免疫學(xué)家大衛(wèi)·庫珀（DavidCooper）說：“很顯然，這些尚未解決的問題使得豬器官移植的道路變得更加的崎嶇。”

　　楊璐菡個人簡介

　　楊璐菡本科畢業(yè)于北京大學(xué)，并于哈佛大學(xué)獲得了博士學(xué)位。在哈佛，她師從有“合成生物學(xué)之父”美譽的美國科學(xué)院與工程學(xué)院雙料院士GeorgeChurch教授，研究CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)。2011年至今，她已在《科學(xué)》、《NatureCommunications》、《NatureMedicine》等雜志上發(fā)表了數(shù)十篇論文，最高單篇引用數(shù)超過了3000。

　　2017年入選世界經(jīng)濟論壇（WorldEconomicForum）評出的“全球青年領(lǐng)袖”。此外，她共同創(chuàng)立的生物技術(shù)公司eGenesis宣布獲得了3800萬美元的融資，并有望利用火熱的CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，攻克人類器官移植的難題。