水飛薊作為較為經(jīng)典的保肝藥物，廣泛應(yīng)用于各種肝損傷的治療。在歐美國(guó)家，65%的肝損傷患者應(yīng)用中草藥制劑治療。在我國(guó)，水飛薊賓已作為包括藥物性肝損傷在內(nèi)的多個(gè)指南的推薦用藥。水飛薊賓除了具有保護(hù)肝臟的作用以外，還具有抗HCV復(fù)制、降血脂、保護(hù)心肌、抑制癌細(xì)胞增殖、保護(hù)神經(jīng)以及抗抑郁和焦慮等作用。本文就近幾年水飛薊賓在藥物性肝損傷治療領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

　　1水飛薊賓在藥物性肝損傷中的應(yīng)用

　　1.1抗精神病類藥物所致肝損傷

　　近年來，精神疾病的患者數(shù)量逐漸增加，其治療方法主要為長(zhǎng)療程、不間斷口服抗精神病類藥物，部分患者甚至需要終身服藥。長(zhǎng)期服用抗精神病類藥物（以氯丙嗪居多）可導(dǎo)致肝損傷，主要表現(xiàn)為血清ALT升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。抗精神病類藥物導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制尚不明確，可能是由于藥物對(duì)肝細(xì)胞的毒性損傷或肝臟對(duì)藥物的變態(tài)反應(yīng)所致。有研究顯示應(yīng)用水飛薊賓治療抗精神病類藥物所致肝損傷，可有效降低血清ALT水平。另有報(bào)道指出水飛薊賓對(duì)于HBV攜帶者服用抗精神病類藥物所致肝損傷具有一定的預(yù)防作用，且安全性較好。

　　1.2抗結(jié)核藥物所致肝損傷

　　全球抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷占所有肝損傷的比例為2%～30%，我國(guó)的該項(xiàng)數(shù)據(jù)最高達(dá)8%～30%。目前的結(jié)核病控制策略強(qiáng)調(diào)為控制結(jié)核病情，推薦聯(lián)合應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和（或）鏈霉素6～9個(gè)月的規(guī)范抗結(jié)核治療，但長(zhǎng)時(shí)間用藥會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，同時(shí)可能導(dǎo)致不同程度的肝損傷。

　　有研究顯示，當(dāng)應(yīng)用異煙肼或聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物時(shí)，10%～30%的患者可出現(xiàn)肝衰竭、肝脂肪樣變性、肝壞死。異煙肼在體內(nèi)經(jīng)N-乙?；D(zhuǎn)氨酶和酰胺水解酶催化直接或間接生成乙酰肼和肼是引起肝損傷的重要代謝產(chǎn)物。利福平是一種細(xì)胞色素P450活化的誘發(fā)劑，可增加異煙肼的活化代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞大分子的共價(jià)結(jié)合，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞膜損傷。同時(shí)，利福平也是一種較強(qiáng)的肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速異煙肼代謝為具有肝毒性的代謝物而增加肝毒性。對(duì)此，水飛薊賓可拮抗肝細(xì)胞壞死、穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及代謝，促進(jìn)功能恢復(fù)。此外，水飛薊賓具有強(qiáng)脂溶性，可強(qiáng)效地清除異煙肼代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生的氧自由基，阻止利福平對(duì)代謝產(chǎn)物的誘導(dǎo)，從而對(duì)肝臟起到良好的保護(hù)作用。有研究表明，水飛薊賓預(yù)防性保肝治療可降低藥物作用的間斷率，提高患者的依從性，并提高抗結(jié)核治療的效果。但另有研究提示，對(duì)于無肝損傷的人群，水飛薊賓預(yù)防性保肝治療的意義不大，同時(shí)認(rèn)為抗結(jié)核治療過程中的轉(zhuǎn)氨酶異常是肝臟的適應(yīng)性表現(xiàn)。

　　1.3對(duì)乙酰氨基酚類藥物所致肝損傷

　　對(duì)乙酰氨基酚在臨床上主要應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、退熱治療，按治療劑量應(yīng)用對(duì)人體無過多的損傷。但如果對(duì)乙酰氨基酚急劇累積，則可導(dǎo)致致命的肝壞死或腎壞死。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，對(duì)乙酰氨基酚在體內(nèi)急劇聚集已成為急性肝衰竭發(fā)生的主要原因。對(duì)于酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、脫水患者而言，對(duì)乙酰氨基酚引起毒性作用的劑量臨界值更低。

　　對(duì)乙酰氨基酚類藥物主要通過胃腸道吸收，在肝臟結(jié)合葡萄糖醛酸或硫酸鹽轉(zhuǎn)化成無毒性物質(zhì)。如果該代謝途徑飽和，對(duì)乙酰氨基酚則通過氧化酶P450系統(tǒng)轉(zhuǎn)變成一種有毒的代謝產(chǎn)物——N-乙酸-對(duì)苯醌亞胺（NAPQI）與谷胱甘肽結(jié)合，當(dāng)體內(nèi)NAPQI產(chǎn)生過多或谷胱甘肽含量較少時(shí)，NAPQI會(huì)與肝細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)與脂質(zhì)結(jié)合，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。水飛薊賓可通過直接抗氧化、細(xì)胞膜脂質(zhì)清除自由基或調(diào)節(jié)氧化酶P450系統(tǒng)抑制對(duì)乙酰氨基酚所致肝損傷，有研究表明，水飛薊賓可增加體內(nèi)還原型谷胱甘肽水平，破壞對(duì)乙酰氨基酚所誘導(dǎo)的DNA島以發(fā)揮抑制肝損傷的作用。

　　1.4他汀類藥物所致肝損傷

　　他汀類藥物主要用于降低肝臟中膽固醇的合成，從而降低血液中膽固醇水平，還可以發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用。有研究顯示他汀類藥通過抗炎、抗纖維化作用，可延緩非酒精性脂肪性肝病的進(jìn)展。但應(yīng)用他汀類藥物也存在一定的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，雖然臨床上較為罕見，但是仍有部分患者因此停藥。目前認(rèn)為大劑量和高齡是他汀類藥物引起肝損傷的主要危險(xiǎn)因素，常發(fā)生于連續(xù)應(yīng)用他汀類藥物治療3～12個(gè)月，其潛伏期在不同區(qū)域有所差異：美國(guó)平均為155d，瑞典為3個(gè)月，西班牙為57d，臺(tái)灣地區(qū)為56d。雖然水飛薊賓有抗炎癥、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)等作用，但目前尚未有明確證據(jù)表明水飛薊賓對(duì)他汀類藥物所致肝損傷的有效性，故仍需進(jìn)一步研究探索。

　　2結(jié)語

　　水飛薊賓現(xiàn)已廣泛用于治療藥物性肝損傷、抗抑郁和焦慮、降血脂、保護(hù)心肌、抑制癌細(xì)胞增殖以及神經(jīng)保護(hù)等多個(gè)領(lǐng)域，目前臨床以口服給藥為主。如何增加水飛薊賓的水溶性以及深入研究明確其作用機(jī)制，對(duì)未來進(jìn)一步發(fā)揮其功能以及拓寬其治療領(lǐng)域具有重要意義。