老吾老，以及人之老；幼吾幼，以及人之幼。之前聊了聊兒童用藥，這篇談一談老年人特有疾病，即老年癡呆領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外新藥研發(fā)，尤其以阿爾茨海默病為主。

　　隨著社會(huì)老齡化愈發(fā)明顯，老年人相關(guān)疾病也呈現(xiàn)高發(fā)態(tài)勢(shì)，其中就包括阿爾茨海默病，由于多發(fā)于老年人，且癥狀表現(xiàn)為認(rèn)知功能退化，人們通常稱為老年癡呆，或者“老糊涂”。癡呆癥是一種神經(jīng)退行性疾病，現(xiàn)在業(yè)內(nèi)也呼吁將這種病癥稱為“認(rèn)知癥”以消除人們對(duì)這類疾病的誤解，并且給予患者和家屬以尊重。認(rèn)知癥可以分成很多類型，其中阿爾茨海默病是其中最為常見的一種。臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷退化，日常生活能力進(jìn)行性減退，伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。通常病情呈現(xiàn)進(jìn)行性加重，并逐漸喪失獨(dú)立生活能力，發(fā)病后10~20年因并發(fā)癥而死亡。

　　由于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理尚無(wú)定論，也缺乏有效治療手段，患者人群巨大，給家庭和社會(huì)帶來(lái)的沉重壓力，已經(jīng)成為社會(huì)負(fù)擔(dān)最重的疾病之一。在我國(guó)未富先老的社會(huì)中，尤其需要引起重視。

　　什么是阿爾茨海默病？

　　阿爾茨海默病是與年齡相關(guān)的進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知功能減退的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理變化主要表現(xiàn)為：細(xì)胞外聚集的β淀粉樣蛋白沉積、細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化Tau蛋白所致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，以及前腦基底神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

　　阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制是什么？

　　目前阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制主要集中在以下幾種假說(shuō)：1）神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)神經(jīng)元損傷。目前已經(jīng)上市的藥物就是基于這一假說(shuō)：乙酰膽堿是記憶相關(guān)的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，膽堿酯酶會(huì)破壞大腦中的乙酰膽堿，膽堿酯酶抑制劑可以通過(guò)抑制膽堿酯酶水解從而提高乙酰膽堿濃度，增強(qiáng)膽堿能，改善神經(jīng)元。這類藥物有多奈哌齊。此外，神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸過(guò)高會(huì)產(chǎn)生黏連，使過(guò)量鈣進(jìn)入腦細(xì)胞，引起損傷，谷氨酸受體拮抗劑可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。這類藥物有美金剛；2）β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積。目前的研發(fā)熱點(diǎn)多基于這一假說(shuō)設(shè)計(jì)和開發(fā)新的藥物，但遇到很多挫折；3）Tau蛋白高度磷酸化所致神經(jīng)元纖維纏結(jié)?？蒲腥藛T開始加大力度在這一領(lǐng)域研發(fā)新藥；4）免疫異常以及神經(jīng)免疫細(xì)胞釋放促炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。

　　阿爾茨海默病發(fā)病假說(shuō)眾多，批準(zhǔn)上市的藥物十分稀少，且都是延緩疾病進(jìn)展和改善癥狀，并沒有能夠治愈疾病的藥物。研發(fā)人員在開發(fā)新藥的路上已經(jīng)付出了很多，也遭遇了很多挫折。雖然自從2003年批準(zhǔn)新化合物美金剛治療中重度阿爾茨海默病以來(lái)就再也沒有新藥問(wèn)世，但是業(yè)內(nèi)對(duì)這一疾病的攻克熱情并未消減，依然有很多新藥處于各個(gè)研發(fā)階段。以下簡(jiǎn)單介紹一下國(guó)外處于研發(fā)后期的新藥，幫助大家對(duì)這一領(lǐng)域有一點(diǎn)了解。

　　國(guó)外研發(fā)后期新藥

　　01甲基藍(lán)

　　該化合物注射劑已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于獲得性高鐵血紅蛋白癥。本品口服制劑在進(jìn)行多項(xiàng)III期臨床研究。2016年公布的數(shù)據(jù)表明本品單獨(dú)給藥，高低劑量組都優(yōu)于本品聯(lián)合其他阿爾茨海默病藥物；此外，低劑量組比高劑量組表現(xiàn)出患者疾病進(jìn)展更緩慢，且有更好的耐受性和安全性。因此，下一步將比較單獨(dú)給藥低劑量和安慰劑之間的差別。

　　在血腦屏障、神經(jīng)元細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)淀粉樣蛋白與晚期糖化終產(chǎn)物受體（ReceptorforAdvancedGlycationEndproducts，RAGE）長(zhǎng)期相互作用，對(duì)淀粉樣蛋白斑塊形成、神經(jīng)炎癥和慢性神經(jīng)元功能障礙都起著十分重要的作用。臨床前證據(jù)表明，抑制RAGE介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)改善認(rèn)知有效。

　　本品為RAGE抑制劑，已經(jīng)獲得FDA快速審評(píng)資格，目前在III期臨床研究階段。研究分成兩部分，其中A部分于2016年9月完成受試者招募，預(yù)計(jì)在2018年初獲得數(shù)據(jù)，而B部分預(yù)計(jì)在2018年末獲得數(shù)據(jù)。

　　03色甘酸鈉和布洛芬

　　色甘酸鈉吸入劑已經(jīng)批準(zhǔn)用于哮喘，布洛芬是十分常見的消炎藥。III期臨床研究將兩種藥品聯(lián)合使用，用于治療早期阿爾茨海默病，計(jì)劃在2018年3月結(jié)束。

　　04左乙拉西坦

　　該化合物在包括我國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于治療癲癇。本品調(diào)整為更低劑量的緩釋劑型，開發(fā)用于治療遺忘型輕微認(rèn)知障礙。這一病癥通常是阿爾茨海默病的前兆。臨床II期研究表明可以有效保護(hù)腦功能和記憶能力。計(jì)劃在2017年開展III期臨床研究。

　　本品最初由阿斯利康研發(fā)，在2014年9月禮來(lái)也加入其中并負(fù)責(zé)臨床研究，而阿斯利康負(fù)責(zé)生產(chǎn)。

　　β-淀粉樣蛋白（Aβ）是老年斑的主要組成部分，具有神經(jīng)毒性可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。β-淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)換酶（BACE1）可以催化Aβ的產(chǎn)生，因此發(fā)展β-淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)換酶（BACE1）抑制劑成為一個(gè)重要研究方向。目前在進(jìn)行中的有兩項(xiàng)III期臨床研究，分別于2014年9月和2016年7月開始，計(jì)劃分別于2019年8月和2021年4月結(jié)束。

　　本品是一種高親和力全人IgG1單克隆抗體，靶向于致病性Aβ構(gòu)象表位。由于半衰期長(zhǎng)，可在腦中累積。2015年8月，兩項(xiàng)III期臨床研究在全球多個(gè)國(guó)家展開，計(jì)劃在2022年結(jié)束。

　　本品是一種單克隆抗體，可以結(jié)合到不同形式淀粉樣蛋白。分別在2015年7月開始第一項(xiàng)III期臨床研究，計(jì)劃招募750人，預(yù)計(jì)2020年結(jié)束。第二項(xiàng)III期臨床研究于2017年2月開始，同樣招募750人。

　　這也是一個(gè)BACE抑制劑。2016年10月，衛(wèi)材開始兩項(xiàng)III期臨床研究，計(jì)劃于2020年結(jié)束。

　　本品是一種結(jié)合在Aβ的N-末端表位的單克隆抗體，可結(jié)合低聚和纖維狀A(yù)β，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬細(xì)胞清除斑塊。2015年羅氏宣布臨床研究中主要終點(diǎn)和次要重點(diǎn)均未見療效。但是在2017今年，羅氏再度開展針對(duì)早期階段AD患者的III期臨床研究。

　　這也是一種BACE抑制劑。2017年2月，美國(guó)默克宣布一項(xiàng)治療輕/中度阿爾茲海默癥患者臨床II/III期研究終止。而另一項(xiàng)龐大的III期臨床研究針對(duì)早期阿爾茨海默病，目前狀態(tài)未在招募受試者。該研究原本計(jì)劃招募1350人，于2013年11月開始，預(yù)計(jì)在2021年3月結(jié)束。試驗(yàn)分兩部分，受試者需要服用本品104周以及260周。

　　11右美沙芬、奎尼丁和氘

　　右美沙芬是止咳糖漿中的常用成分，這也是一種較弱的NMDA受體拮抗劑（如美金剛）。加入奎尼丁和氘的目的是提高右美沙芬生物利用度。

　　III期臨床研究計(jì)劃在2021年3月結(jié)束。

　　12阿立哌唑

　　該化合物早在2002年批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥，后續(xù)也用于其他情感障礙。

　　早在2003年到2005年期間，一項(xiàng)III期臨床研究招募了129位不同類型癡呆癥患者，包括阿爾茨海默病、血管型和混合型，肌肉注射本品用于激越急性發(fā)作有效，但是和安慰劑相比，也帶來(lái)更多副作用。2008年，有研究人員發(fā)現(xiàn)口服本品可以改善行為和精神癥狀，包括激越、焦慮和抑郁。

　　2014年6月，大冢在日本開始一項(xiàng)III期臨床研究，計(jì)劃招募880位MMSE評(píng)分在1~22分的阿爾茨海默病患者，目的是研究對(duì)激越癥狀的有效性和安全性。該研究計(jì)劃在2017年7月結(jié)束。

　　本品是阿立哌唑的后繼產(chǎn)品，已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于精神分裂癥和重度抑郁癥的輔助治療。

　　2017年5月公布了在北美、歐洲和俄羅斯進(jìn)行的兩項(xiàng)III期研究結(jié)果表明，本品對(duì)阿爾茨海默病患者的激越癥狀相比安慰劑有改善。不同國(guó)家之間的數(shù)據(jù)存在差異，這可能和護(hù)理水平有關(guān)，尤其是俄羅斯的數(shù)據(jù)顯示本品與安慰劑差別不大。

　　兩家公司尚未宣布下一步計(jì)劃。

　　2016年6月開展的一項(xiàng)III期臨床研究，目的是考察對(duì)于阿爾茨海默病患者激越癥狀的效果。計(jì)劃招募360人，并于2018年8月結(jié)束。

　　本品是一種五羥色胺6（5-HT6）受體拮抗劑。這種受體亞型主要在大腦表達(dá)，尤其是大腦皮層和海馬區(qū)，這與認(rèn)知功能密切相關(guān)。

　　2016年7月，本品獲得美國(guó)FDA快速審評(píng)資格。但在2016年9月，靈北宣布III期臨床研究顯示未達(dá)到主要終點(diǎn)，本品療效不明顯。

　　這也是一種五羥色胺6（5-HT6）受體拮抗劑。2015年10月開始一項(xiàng)III期臨床研究，計(jì)劃招募1150人，于2017年10月結(jié)束。本研究中輕微到中度阿爾茨海默病患者常規(guī)服用多奈哌齊基礎(chǔ)上增加每天一次35mg本品，共6個(gè)月。公司計(jì)劃基于本次研究結(jié)果提交上市申請(qǐng)。

　　本品已經(jīng)在歐盟批準(zhǔn)用于胰腺癌和胃腸道間質(zhì)瘤。本品也在研究用于多種神經(jīng)退行性疾病。一項(xiàng)用于治療阿爾茨海默病的III期臨床研究，本品與膽堿酯酶抑制劑或美金剛聯(lián)合使用，評(píng)價(jià)其療效和安全性。原本計(jì)劃于2016年12月結(jié)束，但時(shí)至今日未見任何消息。

　　本品在歐洲和日本等國(guó)批準(zhǔn)用于治療高血壓，是一種鈣通道阻滯劑。另一款鈣通道阻滯劑尼莫地平用于改善腦部血液循環(huán)，常用于認(rèn)知癥患者。一項(xiàng)研究在歐盟9個(gè)國(guó)家開展，計(jì)劃招募500為輕微到中度阿爾茨海默病患者，研究工作于2017年結(jié)束。

　　國(guó)內(nèi)在研新藥

　　中國(guó)的科研人員也在努力攻克這一醫(yī)學(xué)難題。目前在研的新藥有以下6個(gè)，數(shù)量不多，有中藥、天然產(chǎn)物和化學(xué)藥。其中兩款中藥產(chǎn)品信息披露有限。

　　左黃皮酰胺是從蕓香科植物黃皮葉中提取分離出的有效成分，經(jīng)化學(xué)合成而得（見：申報(bào)10年后，1.1類新藥左黃皮酰胺片終于挺進(jìn)II期臨床）。

　　甘露寡糖二酸是從海洋褐藻中提取分離并經(jīng)降解獲得。而海正選擇傳統(tǒng)的膽堿酯酶抑制劑，成功的概率相對(duì)較高，但現(xiàn)有的此類藥物也只是起到緩解作用。

　　另外哌噠甲酮十分少有的選擇針對(duì)神經(jīng)炎癥，希望能盡早進(jìn)入臨床研究階段進(jìn)行驗(yàn)證。

　　阿爾茨海默病臨床研究的用藥周期一般設(shè)計(jì)18個(gè)月，另外加上研究需要招募受試者十分多，且入組標(biāo)準(zhǔn)也較高，導(dǎo)致入組完成也經(jīng)歷比較長(zhǎng)時(shí)間。因此，這類臨床研究在時(shí)間和資金上的投入都十分龐大。除了發(fā)病機(jī)制尚未清楚，疾病特征導(dǎo)致臨床研究周期通常十分漫長(zhǎng)，都使得新藥難產(chǎn)?？傮w來(lái)看，雖然目前還是有不少新藥處于研發(fā)后期，但下一個(gè)新藥上市還是需要耐心等待，但愿這種等待不會(huì)太久。