當(dāng)你不再記得回家的路，不再記得孩子的名字，不再記得愛人的樣貌，不再記得上一刻自己正在做的事，甚至不再記得怎么樣作為“普通人”生活……你會怎樣面對這個世界？去年，電影《依然愛麗絲》將阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）病人的生活搬上了大銀幕。這種被簡稱為“AD”的疾病是全球發(fā)病率最高的一種神經(jīng)退行性疾病，正一刻不停地奪走著“愛麗絲”們的記憶、生活能力乃至生命。

　　AD：一直在了解，從未被攻克

　　1907年，德國著名神經(jīng)病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默（AloisAlzheimer）最早在患者澳杰斯特·狄特（AugusteDeter）身上發(fā)現(xiàn)了這種疾病，阿爾茨海默病因此得名。他在狄特的大腦中發(fā)現(xiàn)了老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，暗示二者可能與該病的發(fā)病密切相關(guān)[1]。

　　100多年后，全球阿爾茨海默病患者目前已達(dá)約3500萬,65歲以上的老年人患此病的概率約為5%，85歲以上的人群患此病的概率更超過三分之一[2]。一個多世紀(jì)已經(jīng)過去，但治療AD的特效藥仍未誕生，相關(guān)治療充其量只能延緩疾病相關(guān)癥狀的進(jìn)行。

　　盡管關(guān)于病因的研究一直在進(jìn)行，阿爾茨海默病的致病機(jī)制還不明朗。在若干病因假說中，比較被認(rèn)可的是“淀粉樣假說”（amyloidhypothesis）[3]：這一假說，認(rèn)為β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中的沉積是這一疾病的核心驅(qū)動因素，而疾病的其它過程都是Aβ的產(chǎn)生和清除失衡的結(jié)果。

　　AD患者的大腦在顯微鏡下觀察到的不可溶的淀粉樣蛋白積聚物，其中箭頭標(biāo)示細(xì)胞外的老年斑，三角標(biāo)示細(xì)胞中的神經(jīng)纖維纏結(jié)。AD老年斑的主要成分為β-淀粉樣蛋白（Aβ）——淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)分泌酶水解后產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。Aβ量的增加會使其積聚形成寡聚物并形成不可溶的纖維，成為可擴(kuò)散的老年斑。神經(jīng)纖維纏結(jié)則定位于細(xì)胞內(nèi)，是由一種名為Tau蛋白的蛋白質(zhì)所形成的不可溶螺旋形纖維絲。

　　一些研究結(jié)果所提示的AD發(fā)生過程可能是這樣的：淀粉樣前體蛋白異常水解，產(chǎn)生的Aβ蛋白形成積聚物，造成氧化損傷、促使Tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。這一系列過程對突觸產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡，最終引起認(rèn)知功能障礙[4]。

　　治療AD的希望

　　“我們變得可笑、無能而又滑稽。但這并不是我們真實(shí)的樣子，這是我們的疾病使然。而就像其他疾病一樣，這種病也一樣有發(fā)病原因，病情發(fā)展，也可能會有方法將之治愈。”在《依然愛麗絲》中，堅(jiān)強(qiáng)的阿爾茨海默病早發(fā)型患者愛麗絲這樣說道。

　　病魔奪走了數(shù)千萬人本該幸福的生活，他們中的許多人在痛苦中勇敢地堅(jiān)持著，也相信著終有一天，自己的后代們能夠免受AD的折磨。背負(fù)著患者的期待，科研人員馬不停蹄地摸索著治療這個病的方法。

　　近來，針對Aβ蛋白的治療策略主要集中在抑制分泌酶和激活被動免疫——前者減少Aβ蛋白的產(chǎn)出，后者則增加Aβ蛋白的清除。但是，這些策略也都有自身局限，抑制分泌酶活性會同時影響到其它底物的水解，而被動免疫非常昂貴，且可能出現(xiàn)毒副作用。

　　所幸，昆士蘭大學(xué)尤爾根·格茨（JürgenG?tz）教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個有望用于治療AD的新方法。他和同事的研究表明，通過對AD小鼠反復(fù)進(jìn)行掃描用的超聲波（scanningultrasound,以下簡稱SUS）處理，小鼠大腦中的Aβ蛋白能得到有效清除，同時記憶功能也能得到修復(fù)。這一激動人心的結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（ScienceTranslationalMedicine）上[5]。

　　在人的血管和腦之間，有一道“血腦屏障”存在——這道屏障可以選擇性地阻止物質(zhì)通過的，從而保護(hù)大腦免受異物侵入。然而，這一屏障也會阻斷化學(xué)藥物進(jìn)入腦組織的過程，很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療因此受阻。但研究人員發(fā)現(xiàn)，通過對小鼠靜脈注射微泡造影劑，并用一定頻率和強(qiáng)度的超聲波照射腦部，有效地打開小鼠的血腦屏障，而且并不會引起小鼠的缺血性損傷和神經(jīng)元退化。

　　在此基礎(chǔ)上，研究人員阿爾茨海默病的小鼠模型（以下簡稱為AD小鼠）進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)組的AD小鼠會進(jìn)行微泡注射，然后每周接受一次超聲波處理，而對照組的AD小鼠不進(jìn)行超聲波處理。4周后，研究人員通過Y-迷宮等行為學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測了小鼠的空間記憶功能。

　　實(shí)驗(yàn)流程示意圖。10只小鼠進(jìn)行SUS處理，另10只小鼠作為對照。治療過程歷時六周，最后用對小鼠大腦進(jìn)行檢測和分析。

　　隨后，研究人員會再對小鼠進(jìn)行一次SUS治療，然后對其腦組織進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果表明，相比于對照組，在SUS治療組小鼠的大腦皮質(zhì)區(qū)，老年斑占據(jù)的區(qū)域減少了56%，腦組織中的Aβ蛋白等各種積聚物也顯著減少，同時并不會導(dǎo)致?lián)p害性的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生。而行為學(xué)測試顯示，這種治療可以使AD小鼠的記憶功能得到恢復(fù)。

　　超聲波為何有效？

　　超聲檢查已是醫(yī)學(xué)檢查中再尋常不過的手段，為什么超聲掃描所用到的超聲波能帶來與激活被動免疫相當(dāng)?shù)腁β蛋白量銳減？

　　共聚焦顯微鏡顯示，在接受SUS治療小鼠腦中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)最主要的免疫防線——小膠質(zhì)細(xì)胞在“吞噬”造成禍害的老年斑。在它們的“胃”（溶酶體）中，Aβ蛋白的含量是對照組的兩倍。

　　SUS治療組小鼠腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞可“吞噬”老年斑。圖A和B為對照組，圖C和D為SUS治療組，其中綠色表示小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體，紅色表示Aβ蛋白，藍(lán)色表示細(xì)胞核；可以看到相比于對照組，SUS處理可以使更多的Aβ蛋白出現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體中。圖片來源：研究論文[5]

　　后續(xù)實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)過超聲波治療后，小膠質(zhì)細(xì)胞得到明顯激活。進(jìn)一步的研究結(jié)果提示，在超聲波處理短暫地打開血腦屏障后，一種叫白蛋白（albumin）的蛋白質(zhì)可能得以進(jìn)入大腦并結(jié)合Aβ蛋白，從而幫助小膠質(zhì)細(xì)胞將Aβ蛋白吞噬。但這一推測還需要進(jìn)一步在體內(nèi)進(jìn)行證明。“毫無疑問，在進(jìn)行SUS處理時，白蛋白只是進(jìn)入大腦的血源性物質(zhì)中的一種。”格茨教授對科學(xué)人說，“盡管白蛋白可能會激活小膠質(zhì)細(xì)胞，但也不排除其它不依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ蛋白清除機(jī)制存在。”

　　雖然初步結(jié)果喜人，但格茨也強(qiáng)調(diào)：“盡管已經(jīng)有很多用嚙齒動物乃至猴子做對象的研究表明這個方法是安全的，但安全性永遠(yuǎn)都是需要關(guān)注的點(diǎn)。”“我們不知道這個方法有什么長期效應(yīng)，但在AD使患者虛弱至此還沒有治療方法的情況下，我們必須考慮這個方法。”他說。

　　格茨透露：“我們正用小鼠模型來測試這個方法是否有預(yù)防疾病的潛力，并確定神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在清除Aβ蛋白中所扮演的角色。此外我們也在用大型動物來進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)。”這一方法是否會成為人類治療阿爾茨海默病的曙光？我們拭目以待。