近年來，隨著全民健身運(yùn)動(dòng)的蓬勃發(fā)展，各種類型的運(yùn)動(dòng)損傷日益高發(fā)。針對(duì)運(yùn)動(dòng)損傷引起的局部疼痛，外用NSAIDs的應(yīng)用已逐漸成為常規(guī)。在歐州和日本，外用NSAIDs的比例已達(dá)全部NSAIDs用藥的50%～70%；僅英國2009年1年的外用NSAIDs處方就達(dá)380萬之多[1]；但在世界其他一些地區(qū)，外用NSAIDs的療效和安全性尚未被充分認(rèn)識(shí)；即使在美國，外用NSAIDs的使用也是近年才開展[2]。我國外用NSAIDs比例低的狀況不容忽視（不足全部NSAIDs處方的10%）。盡管近年來這一情況有所改善，但骨關(guān)節(jié)科及運(yùn)動(dòng)損傷相關(guān)科室醫(yī)師對(duì)外用NSAIDs的認(rèn)識(shí)和接受度還有待提高[3]。

　　1、外用NSAIDs的療效

　　外用鎮(zhèn)痛藥的種類很多，包括外用發(fā)紅劑、外用辣椒堿、外用麻醉劑和外用NSAIDs。相比于口服途徑，局部外用制劑直接用于病變部位皮膚，經(jīng)皮膚滲透到達(dá)病痛組織而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，具有起效快、局部濃度高、系統(tǒng)暴露量少以及全身不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，更適合肌肉骨骼系統(tǒng)急、慢性疼痛的治療。在所有外用鎮(zhèn)痛藥中，外用NSAIDs的療效最為顯著。目前已經(jīng)上市的外用NSAIDs包括雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬等，盡管這些外用NSAIDs作用機(jī)制相似，但劑型有所不同（如凝膠劑、乳劑/膏、溶液劑、貼劑、噴霧劑等），臨床療效也存在一定差異。

　　Derry等[4]對(duì)常用的外用NSAIDs在急性肌肉骨骼系統(tǒng)疼痛（包括扭傷、拉傷及挫傷等）方面的療效進(jìn)行了評(píng)估，針對(duì)61項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）納入的8644例受試病例的研究結(jié)果顯示，多數(shù)外用NSAIDs治療急性損傷疼痛的效果顯著優(yōu)于安慰劑，其中，雙氯芬酸、酮洛芬具有更高的治療成功率。雙氯芬酸的治療成功率為74%，需要治療的病例數(shù)（numberneededtotreat，NNT）為3.7（95%CI：3.2～4.3），凝膠劑的治療效果優(yōu)于其他劑型。酮洛芬的治療成功率為73%，NNT為3.9（95%CI3.0～5.3），凝膠劑的療效最佳（NNT為2.5，95%CI：2.0～3.4）（表1）。另外3項(xiàng)薈萃分析顯示，外用NSAIDs治療急、慢性疼痛的效果亦相似，均優(yōu)于安慰劑；其中，雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬及吡羅昔康均具備可接受的NNT[5-7]。

　　對(duì)于扭傷、拉傷及挫傷導(dǎo)致的急性肌肉骨骼疼痛，既往指南通常建議采取休息、冰敷或抬高患肢等措施，對(duì)具體的疼痛管理則不明確。近期的相關(guān)指南已將外用NSAIDs明確作為疼痛管理的選擇之一[8-10]。

　　在以疼痛為主的慢性肌肉骨骼疾病[如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等]的疼痛管理方面，外用NSAIDs治療同樣也可獲益。Derry等[11]對(duì)23項(xiàng)外用NSAIDs治療慢性骨關(guān)節(jié)疼痛的RCTs進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果顯示：在疼痛緩解方面，外用NSAIDs的療效顯著優(yōu)于安慰劑。如外用雙氯芬酸溶液治療骨關(guān)節(jié)炎，疼痛緩解50%以上的NNT為6.4，而雙氯芬酸凝膠的NNT為11；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療有效的NNT有逐漸增加的趨勢(shì)。Rother等[12]報(bào)道了酮洛芬透皮制劑（IDEA-033）治療骨關(guān)節(jié)炎的效果，并與口服塞來昔布及安慰劑進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示：治療6周后，酮洛芬組患者WOMAC疼痛評(píng)分較基線值下降了18.2，口服塞來昔布組為20.3，而安慰劑組僅下降了9.9，提示酮洛芬緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛的療效優(yōu)于安慰劑，并與口服NSAIDs相當(dāng)。該直接對(duì)比試驗(yàn)的結(jié)果表明，外用NSAIDs與口服制劑的長(zhǎng)期療效接近。長(zhǎng)期應(yīng)用外用NSAIDs治療慢性疼痛時(shí)，NSAIDs的局部不良反應(yīng)（多為輕度皮膚刺激反應(yīng)）略多于安慰劑組，但胃腸道不良反應(yīng)與安慰劑組相當(dāng)，并少于口服NSAIDs治療組[11]。

　　近年來，許多國際學(xué)會(huì)[如美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）、美國骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)（AAOS）、國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)（OARSI）、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）以及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）]制訂的疾?。ㄈ绻顷P(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）診治指南均建議使用外用NSAIDs治療手和膝骨關(guān)節(jié)炎；其中，外用NSAIDs既可用于局部短期治療，也可于口服NSAIDs之前作為初始治療[13-17]。

　　《NICE成人骨關(guān)節(jié)炎臨床治療指南（2014）》及《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》均建議骨關(guān)節(jié)炎患者在采用口服藥物治療前，應(yīng)首先選擇局部藥物治療。中、重度疼痛患者可聯(lián)合使用外用NSAIDs與口服NSAIDs[18，19]。盡管外用NSAIDs主要在局部起效，不具有口服NSAIDs的全身療效，不可能成為其替代品，但外用NSAIDs可作為口服NSAIDs的局部增效劑；一方面，可通過減少口服NSAIDs降低胃腸道等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，對(duì)口服NSAIDs療效不佳的部位可加用外用NSAIDs以增強(qiáng)局部鎮(zhèn)痛效果，達(dá)到最佳的治療效果。

　　2、外用NSAIDs的安全性

　　雖然口服NSAIDs已廣泛用于肌肉骨骼系統(tǒng)疼痛的治療，但因其潛在的消化道和心血管不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故不可長(zhǎng)期使用。目前正在研究外用NSAIDs是否可緩解目標(biāo)部位的疼痛而不致增加全身不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。已有數(shù)項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)探討了外用NSAIDs的安全性。這些試驗(yàn)表明，出現(xiàn)局部或全身不良事件的患者例數(shù)以及因不良事件而退出研究的患者例數(shù)在藥物組和安慰劑組間并無顯著差異[5]。用藥部位可有紅斑、瘙癢、干燥和光敏性等不良反應(yīng)，但均較輕微，并可自行緩解[5，6]。對(duì)61項(xiàng)外用NSAIDs治療急性疼痛的RCTs的匯總分析顯示，外用NSAIDs局部皮膚反應(yīng)發(fā)生率僅為4.3%（155/3619），與安慰劑組[4.6%（145/3121）]相當(dāng)，且多為輕度或一過性；全身不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較也無顯著差異[3.1%（92/2956）︰3.5%（91/2620）][7]。外用NSAIDs的全身不良反應(yīng)發(fā)生率較低可歸因于藥物的基礎(chǔ)設(shè)計(jì)，即藥物濃度在局部組織中較高，而在血漿中較低。研究發(fā)現(xiàn)，局部外用酮洛芬后，關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪、關(guān)節(jié)囊和關(guān)節(jié)液中測(cè)得的藥物濃度較血漿中藥物濃度高100倍[20]。

　　3、外用NSAIDs不同劑型對(duì)療效的影響

　　外用NSAIDs必須穿透皮膚滲透至病變部位才能發(fā)揮藥理作用。不同劑型的外用NSAIDs具有不同的皮膚滲透特性。在穿透皮膚各層時(shí)，活性制劑需具備理想的滲透系數(shù)（對(duì)數(shù)P≤2），這也是確定經(jīng)皮給藥的最可靠的參數(shù)，即外用NSAIDs必須在親脂性和親水性之間達(dá)成平衡，其皮膚穿透性才會(huì)更好。在外用NSAIDs中，酮洛芬凝膠的對(duì)數(shù)P為0.97，經(jīng)皮擴(kuò)散后所釋放的活性物質(zhì)所占比例可達(dá)22%；其次為雙氯芬酸（11%）、尼氟滅酸（4%）和吡羅昔康。除滲透系數(shù)外，外用NSAIDs的透皮效果還與含水量、是否有助于活性藥物的溶解和遷移等劑型相關(guān)因素有關(guān)。外用NSAIDs的透皮特性與其局部抗炎活性密切相關(guān)。一項(xiàng)比較不同外用NSAIDs抗炎效果的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，酮洛芬凝膠及雙氯芬酸凝膠抑制前列腺素E2（PGE2）合成及組織腫脹的能力顯著強(qiáng)于安慰劑，而吡羅昔康凝膠、尼氟滅酸凝膠及布洛芬凝膠則與安慰劑相當(dāng)。

　　4、外用NSAIDs的超聲藥物透入療法

　　超聲藥物透入療法（又稱聲透療法）是指利用治療性超聲波促進(jìn)外用藥物的皮下擴(kuò)散。目前，該技術(shù)已被用于物理治療[25]。雖然超聲功率目前尚未實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，但相應(yīng)的介質(zhì)應(yīng)可有效地傳遞超聲波能量。在此方面，凝膠制劑顯示出一定的優(yōu)越性。與脫氣水（理想的標(biāo)準(zhǔn)）相比，凝膠傳播超聲的效率高出80%，而乳膏的傳播效率則為0%～36%[26]。

　　一項(xiàng)來自聲透療法的研究顯示，在應(yīng)用脈沖和連續(xù)超聲波治療后，滑膜組織內(nèi)的酮洛芬濃度顯著升高，而其不進(jìn)入血液。此外，它具有理想的對(duì)數(shù)P，有利于超聲波的傳播（圖1）[27]。臨床研究顯示，使用酮洛芬凝膠進(jìn)行超聲藥物透入治療腕管綜合征（CTS）、骨關(guān)節(jié)炎、滑膜炎、腰背肌筋膜炎等均獲得了良好的效果[28-30]。

　　5、外用NSAIDs的共識(shí)聲明

　　與會(huì)專家在審慎評(píng)估現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上，就下列7個(gè)觀點(diǎn)達(dá)成共識(shí)。

　　外用NSAIDs可作為治療輕至中度肌肉骨骼系統(tǒng)疼痛的一項(xiàng)可行方案，具有明確的鎮(zhèn)痛效果、良好的安全性和可耐受性，可用于急、慢性肌肉骨骼系統(tǒng)疾病疼痛的治療。外用NSAIDs不同劑型的藥代動(dòng)力學(xué)特性各不相同，局部外用后其吸收和分布也有所差異。在各類NSAIDs中，酮洛芬凝膠制劑兼顧了親脂性和親水性的平衡，有利于藥物的透皮擴(kuò)散、在局部組織中的吸收以及超聲波能量的傳播。

　　在保持與口服NSAIDs相同療效的同時(shí)，外用NSAIDs的系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，局部皮膚反應(yīng)也多為輕度或一過性。因此，外用NSAIDs可作為不能耐受口服NSAIDs或有口服NSAIDs禁忌的患者最佳選擇之一。