工藝雜質(zhì)的研究方法

　　研究工藝雜質(zhì)有“逆推”和“正推”兩種方式。所謂“逆推”，就是從產(chǎn)品開始向起始物料方向進(jìn)行推到，追根溯源的找到雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭；所謂“正推”，很好理解，就是從原料開始追蹤每一步反應(yīng)，把每一步反應(yīng)研究透徹，自然而然說明雜質(zhì)的來源。這兩種方式在工藝雜質(zhì)研究中都是常用的，在這里我更加贊同正規(guī)的研發(fā)方式是用“正推”的方式進(jìn)行，就是說從原料開始，要將每一步反應(yīng)研究得比較透徹，每一步反應(yīng)的主副反應(yīng)機(jī)理研究清楚，如此才能更加明確和精準(zhǔn)的找到所需控制的雜質(zhì)和需要進(jìn)行詳細(xì)優(yōu)化的關(guān)鍵工藝參數(shù)；若研發(fā)前期不把每一步反應(yīng)研究清楚，到了后期真正要解決雜質(zhì)的時(shí)候只能采用“逆推”的方式了，這往往會(huì)付出更大的精力，采用“逆推”方式得出的結(jié)論往往有可能對目前的工藝或者參數(shù)有顛覆性的效果，這樣就得不償失了。

　　降解雜質(zhì)的研究方法

　　眾所周知，無論是原料藥還是制劑，均需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究。存放超過了某一個(gè)時(shí)間可能會(huì)引起雜質(zhì)的變化，原料藥及制劑在自然放置的條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)稱為“降解雜質(zhì)”，某些工藝雜質(zhì)同時(shí)也有可能是降解雜質(zhì)。

　　降解雜質(zhì)可以通過影響因素及強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確定。影響因素和強(qiáng)制降解的特殊環(huán)境與正常存放情況往往有較大的偏離，影響因素實(shí)驗(yàn)一般會(huì)考察溫度、濕度、光照、空氣暴露等對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響，強(qiáng)制降解試驗(yàn)一般考察酸、堿、氧化、溫度、濕度對產(chǎn)品質(zhì)量的破壞。作為合成研發(fā)人員，在項(xiàng)目初期應(yīng)該密切關(guān)注影響因素及強(qiáng)制降解試驗(yàn)的結(jié)果，這樣對雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理研究有幫助。通過影響因素及強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)?zāi)芪覀儼l(fā)現(xiàn)大部分的降解雜質(zhì)，有未知雜質(zhì)的應(yīng)該通過合成、分離的方法得到該雜質(zhì)并進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，雜質(zhì)一時(shí)難以獲得的也應(yīng)該使用LC-MS并結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)猜測其結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，也有一些雜質(zhì)在實(shí)驗(yàn)中不會(huì)產(chǎn)生，而在長期放置的時(shí)候產(chǎn)生，所以長時(shí)間定期檢測樣品也是非常重要的，發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)一定要高度重視。

　　基因毒性雜質(zhì)的研究方法

　　此類物質(zhì)能與DNA中核苷上的-OH，-NH2發(fā)生不可逆的反應(yīng)，致使DNA復(fù)制異常，這一類物質(zhì)屬于“基因毒性物質(zhì)”。