總述

　　微環(huán)境pH控制以一種可預(yù)測的方式改變藥物的溶出。本文以磷酸氫二鈉和檸檬酸組成內(nèi)部緩沖系統(tǒng)，以10％w/w的水平加入到呋塞米-PVP固體分散體中。采用固定槳碟法，檢測溶出速率，確定其取決于處方中的磷酸鹽/檸檬酸比例。該方法成功地提高了該弱酸性藥物在酸性介質(zhì)中的溶出速率，并延緩了堿性介質(zhì)中的溶出速率。為了測量壓制小塊的“表面”pH值，開發(fā)了一種溶解裝置和微型pH探針技術(shù)。結(jié)果證實，這個內(nèi)部緩沖系統(tǒng)控制著壓塊表面pH值的變化。在兩種溶解介質(zhì)（0.01M乙酸鈉和0.01M乙酸）中，繪制了一系列的表面pH-溶出速率曲線。該方法可用于控制制劑的溶出行為，防止藥物在固/液界面處的重結(jié)晶。

　　關(guān)鍵詞：溶出，微環(huán)境pH控制，緩沖處方，固體分散體，呋塞米，聚維酮

　　簡介

　　藥物的體外溶出速率是溶解度的函數(shù)。假定，在藥物周圍有一層飽和溶液，藥物通過該層的進(jìn)行擴(kuò)散。在擴(kuò)散層中的溶解度跟溶出行為的相關(guān)性最大，是pH的函數(shù)。一項研究采用pH-stat法控制介質(zhì)pH，對比了水楊酸和水楊酸鈉的pH-溶出曲線和pH-溶解度。在同一個pH下測定介質(zhì)pH和溶解度，pH-溶出曲線和pH-溶解度無相關(guān)性。然而，如果使用藥物飽和溶液pH的溶解度數(shù)據(jù)，pH-溶出曲線和pH-溶解度具有相關(guān)性。擴(kuò)散層的pH類似于溶出介質(zhì)中藥物飽和溶液的pH?？刂乒腆w制劑溶出的pH，將溶出由患者體內(nèi)pH控制變成了由制劑控制，這是很有用的。這可以控制制劑以得到期望的吸收曲線，使吸收曲線更加均一。

　　成鹽的藥物可以改變擴(kuò)散層的pH，影響溶出速率和臨床效果。處方中加入一些添加劑，可以改變微環(huán)境pH。比如，阿司匹林制劑中的甘氨酸鋁或碳酸鎂和其他堿性化合物，青霉素制劑中的甘氨酸，碳酸氫鈉，碳酸鈉或檸檬酸鈉。檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉的組合在青霉素制劑中可以提供pH緩沖環(huán)境。

　　酸性或堿性藥物成鹽會使片劑表面形成不溶性層，這可能阻礙進(jìn)一步的溶出。使用一些添加劑可以減輕這些影響。添加劑的作用是改變微環(huán)境pH值，但在大多數(shù)情況下，其作用未被具體測定。

　　本文報告了一項初始研究，通過控制微環(huán)境pH，從而控制呋塞米-PVP固體分散體的溶出。其溶出行為采用固定槳碟法測定（譯者注：該方法參考USP通則<1087>固有溶出——旋轉(zhuǎn)槳碟法和固定槳碟法）。無定形固體分散體呋塞米-pvp和晶型的呋塞米進(jìn)行了溶出曲線對比。

　　由于呋塞米-PVP固體分散體形成過飽和溶液，當(dāng)介質(zhì)pH大于呋塞米pKa時，溶出顯著增加。pH低于pKa時，在固液界面處，藥物發(fā)生重結(jié)晶，阻礙溶出，溶出速率降低。

　　本文的呋塞米-PVP處方中采用磷酸/檸檬酸緩沖系統(tǒng)。調(diào)節(jié)磷酸/檸檬酸的比例能夠控制微環(huán)境pH。在用固定槳碟法檢測不同pH介質(zhì)的溶出時，采用小型pH探針測量物體表面的pH，評估處方緩沖物組合對外界pH改變的緩沖能力。

　　本文用的固體分散體中有4中物質(zhì)：呋塞米、PVP、緩沖系統(tǒng)的堿性和酸性物。在溶出時，它們會相互作用，也會和介質(zhì)交互作用。本文開始時就假設(shè)溶出速率取決于在擴(kuò)散層中每個物質(zhì)的擴(kuò)散速率，固液界面的濃度梯度和介質(zhì)pH是溶出的驅(qū)動力，處方中加入緩沖物可以改變擴(kuò)散層的藥物溶解度，增加了濃度梯度的作用。

　　材料與方法

　　呋塞米，APS；PVPK25，BASF。等。

　　樣品制備

　　溶劑法制備呋塞米-PVP緩沖固體分散體和無緩沖固體分散體，溶劑為95%甲醇水溶液（v/v）。將API和PVP溶于甲醇，緩沖鹽溶于水，兩種溶液混合5min。置于真空干燥箱中蒸干，50℃，1.5×103Pa。得到的固體過250微米篩網(wǎng)。粉末在使用前干燥48h。

　　溶出試驗

　　固定槳碟法檢測樣品固有溶出速率，轉(zhuǎn)速50rpm，37℃，272nm，檢測60min。Noyes-Whitney方程表示了溶出的過程：

　　dm/dt=k·A·S

　　dm/dt表示溶出速率，代表溶出-時間的曲線斜率，單位為mg/min；k是固有溶出速度；A為固體的表面積或者擴(kuò)散層的面積；S是正在溶解的固體表面的濃度。

　　表面PH值的測量法

　　將樣品壓制成小塊，檢測固有溶出速率。采用微型pH探針檢測小塊表面pH。該探針的檢測部位是一個半球形。檢測的pH為半球形表明的平均值。裝置如圖1，經(jīng)過改造，使壓制的小塊中間有一個半球形凹，以使用微型pH探針檢測小塊溶出時表面pH。

　　三個溶出介質(zhì)，0.01M醋酸、水和0.01M醋酸鈉。記錄0.01M醋酸和0.01M醋酸鈉的表面pH數(shù)據(jù)。每5min檢測一次。每次測試將pH探針放在固液表面30s，檢測后取出探針。同時使用呋塞米做了溶出實驗，不檢測固液表面pH。同檢測固液表面pH的實驗相比，pH探針未明顯影響流體動力學(xué)和溶出速度。

　　最終確定的實驗程序為：壓制500mg小塊。固定小塊裝置需37℃，預(yù)熱30min。加入脫氣的、37℃的溶出介質(zhì)。開始轉(zhuǎn)動。放入探針，檢測固液表面和溶出介質(zhì)的pH，時間點為5、10、15、20、25、30、40、50、60min。重復(fù)一次實驗。采用平面小塊檢測的表面pH數(shù)據(jù)與溶出速率有相關(guān)性。

　　結(jié)果與討論

　　內(nèi)部緩沖系統(tǒng)的選擇

　　為了得到一個可控的pH范圍，必須要使用緩沖系統(tǒng)。使用的緩沖物不能干擾呋塞米的紫外吸收。選擇磷酸氫二鈉/檸檬酸緩沖系統(tǒng)，簡稱磷酸/檸檬酸。通過檢測溶液的pH確定了二者的比值，以得到所需的pH。

　　處方中緩沖物質(zhì)用量的影響

　　初始實驗評估了處方中緩沖物的用量對溶出行為的影響。這樣可以確定產(chǎn)生和維持微環(huán)境pH值所需的最佳緩沖液濃度。處方中PVP固定為60%w/w，磷酸/檸檬酸總的用量水平為1、5、10、15%w/w。剩余部分為呋塞米。磷酸/檸檬酸比值為2.846，制備的固體分散體在0.01M醋酸（pH值3.4）溶液中檢測。溶出實驗重復(fù)一次，數(shù)據(jù)見圖2。1%的緩沖物質(zhì)和不加緩沖物質(zhì)的處方（60%pvp和40%呋塞米）溶出速率增加很少。

　　5%-15%的緩沖物質(zhì)，溶出速率（mg·min-1·103）達(dá)到平臺期。溶出速率的增加歸因于微環(huán)境pH的變化，這是處方中加入緩沖物的結(jié)果。不加緩沖物的處方溶出時表面有重結(jié)晶效應(yīng)。該效應(yīng)對加入緩沖物的處方溶出并不明顯，并且X射線無定形藥物相仍然有增加溶出作用。

　　最佳的處方組成為60%w/wPVP、30%呋塞米和10%總緩沖物。此處方用于評估磷酸/檸檬酸比值對呋塞米溶出速率的影響。

　　磷酸/檸檬酸比值對呋塞米溶出率的影響

　　從0.021-7.200研究了磷酸/檸檬酸的比值。實驗假設(shè)：內(nèi)部緩沖系統(tǒng)控制著微環(huán)境pH，并且不受介質(zhì)pH影響。為了驗證這個假設(shè)，在0.01M醋酸（pH3.4）、水（pH5.8）和0.01M醋酸鈉（pH7.1）介質(zhì)中檢測了呋塞米的溶出速率，結(jié)果見表1。溶出速率隨磷酸/檸檬酸比值的增加而增加。但是在不同介質(zhì)中增加的比例是不一致的。這表明介質(zhì)對溶出行為有次級影響。

　　顯然，在處方中加入內(nèi)部緩沖系統(tǒng)對溶出速率具有明顯的影響?？刂迫艹鲞^程的增強和延遲都是可行的。假設(shè)的機制是控制微環(huán)境pH值。

　　采用XRD和DSC檢測呋塞米-PVP，結(jié)果表明處方中加入緩沖物未影響呋塞米無定形物的形成和PVP阻滯API的結(jié)晶作用。緩沖物影響pH-溶出曲線的結(jié)果，溶出介質(zhì)僅僅處于次級作用。

　　溶解表面的pH

　　壓制小塊的表面pH值見圖3，表明，表面pH保持恒定至少30分鐘。在0.01M乙酸鈉中，表面pH有很小的漂移，同時介質(zhì)pH也有很小變化。顯然，內(nèi)部緩沖組分改變微環(huán)境pH值，介質(zhì)pH的影響較小。為了獲得與0.01M乙酸相當(dāng)?shù)臈l件下的表面pH數(shù)據(jù)，通過線性回歸將0.01M乙酸鈉的初始表面pH數(shù)據(jù)外推到零，外推值定義為表面pH。表2中的數(shù)據(jù)表明，在0.01M醋酸和0.01M醋酸鈉介質(zhì)中，pH變化范圍基本一致。這說明緩沖物控制了微環(huán)境pH。未加緩沖物的呋塞米和呋塞米-PVP處方，在兩種介質(zhì)中的溶出速率差距較大。

　　介質(zhì)pH與擴(kuò)散層pH數(shù)據(jù)不一致。為了研究溶出速率和溶解度的關(guān)系，根據(jù)Noyes-Whitney方程，測定在0.01M醋酸和0.01M醋酸鈉介質(zhì)中飽和溶液的pH。結(jié)果見表3。飽和溶液的pH和表面pH具有良好的相關(guān)性。

　　在0.01M醋酸鈉介質(zhì)中表面pH小于飽和溶液的pH。這與假設(shè)一致：微環(huán)境過飽和作用，當(dāng)介質(zhì)pH高于pKa時（3.9），擴(kuò)散層濃度超過飽和溶液，處于過飽和狀態(tài)。PVP是弱酸性物質(zhì)，也會降低表面pH。

　　表3的數(shù)據(jù)支持了表面pH測量技術(shù)能夠有效反映微環(huán)境pH。PVP在處方中的作用為形成無定形相，在溶出時維持微環(huán)境的過飽和狀態(tài)。此外，由于PVP組分較大，擴(kuò)散層會擴(kuò)張，可能在固-液界面處產(chǎn)生一系列邊界層。這些表面層以及藥物、聚合物和內(nèi)部緩沖劑組成的混合物被認(rèn)為是阻礙緩沖組分溶解的主要因素，使得它們可以影響微環(huán)境pH，從而影響呋塞米的溶出。

　　結(jié)論

　　本文檢驗了一個假設(shè)：呋塞米-PVP處方中加入緩沖物可以控制微環(huán)境pH，從而控制釋放。緩沖物（總量占比10%w/w）可以明顯的改變?nèi)艹觯兓秶Q于磷酸/檸檬酸比。這種控制溶出的方法可以增加在呋塞米在酸性介質(zhì)中的溶出速率，降低堿性介質(zhì)下的溶出速率。介質(zhì)pH僅發(fā)揮次級作用。

　　通過微型pH探針，測量壓制小塊表面pH，證實了假設(shè)：微環(huán)境pH變化導(dǎo)致溶出速率的變化，這是由處方中的內(nèi)部緩沖系統(tǒng)控制的?？梢灶A(yù)測，加入緩沖物的呋塞米-PVP固體分散體的體內(nèi)吸收將取決于所選擇的磷酸鹽/檸檬酸比。并且與不添加緩沖物處方相比，體內(nèi)吸收更均一。