在過(guò)去幾十年里，調(diào)釋（MR）系統(tǒng)已經(jīng)徹底改變了原料藥的給藥方式。通過(guò)保持更一致的血藥濃度，患者的依從性得到了改善，副作用得到了減少，促進(jìn)了更有效的治療。絕大多數(shù)患者受益于調(diào)釋制劑的藥理優(yōu)勢(shì)和服用的方便性。然而，當(dāng)含乙醇的飲料與調(diào)釋藥物同服時(shí)，有一部分患者會(huì)產(chǎn)生意外的藥物過(guò)量。由于藥物從調(diào)釋系統(tǒng)中的釋放是由聚合物基質(zhì)或由聚合物包衣控制的，如果制劑在含乙醇的液體中溶解，釋放控制就會(huì)遭到破壞，就可能會(huì)發(fā)生劑量?jī)A瀉（DoseDumping）。

　　調(diào)釋釋放——有益，也有風(fēng)險(xiǎn)

　　乙醇飲料消費(fèi)遍及全世界各地。某些病人，如患有慢性疼痛或抑郁癥的人，有可能傾向于采用飲酒作為一種處理方式來(lái)應(yīng)對(duì)他們的疾病，這是因?yàn)榫频纳硇?yīng)與麻醉劑類似（2）。盡管產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中做出了有關(guān)警告，但是如果患者將藥品與乙醇飲料同時(shí)服用，就可能導(dǎo)致意外的ADD發(fā)生。雖然二者很少同時(shí)服用，但是由于殘留的乙醇存在，ADD仍然可能會(huì)發(fā)生。如果一個(gè)人故意使用高濃度的乙醇飲料從緩釋制劑中提取高劑量的API（通常是阿片類鎮(zhèn)痛藥），那么故意的ADD就會(huì)發(fā)生。

　　本文不去關(guān)注這種故意的ADD（包括防濫用處方），而是強(qiáng)調(diào)調(diào)釋制劑應(yīng)具有一個(gè)恰當(dāng)?shù)?、耐受的處方?lái)確保病人的安全，例如，對(duì)于窄治療窗藥物。

　　2005年的“Palladone事件”使監(jiān)管部門提高了對(duì)ADD的認(rèn)識(shí)（3，4）。Palladone是一個(gè)氫可酮緩釋膠囊，采用甲基丙烯酸共聚物B型和乙基纖維素（5）作為控制藥物釋放的材料，二者都溶于乙醇。在健康受試者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，共同服用240ml（8盎司）40%（80度）的乙醇飲料和12mg的palladone膠囊后，與用水服用相比，會(huì)導(dǎo)致氫嗎啡酮的平均血藥濃度提高6倍。這么高的濃度可能是致命的（6）。因此，Palladone從美國(guó)市場(chǎng)撤市了。這一事件隨后催生了新的指南，要求企業(yè)在進(jìn)行制劑處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中必須要考慮ADD。

　　監(jiān)管機(jī)構(gòu)的考慮

　　歐盟（7-9），美國(guó)（1，10）和其他國(guó)家（11）的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)提出了關(guān)于ADD的指南，然而ICH卻還沒(méi)有提出。迄今為止，還沒(méi)有一個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)將所有ADD相關(guān)要求匯總在同一份文件中。

　　歐盟根據(jù)指南（8）和EMA質(zhì)量工作組（QWP）（9）Q&A部分要求，應(yīng)進(jìn)行乙醇存在下的體外試驗(yàn)。申請(qǐng)人需要評(píng)估所有類型調(diào)釋制劑處方中API非預(yù)期釋放的風(fēng)險(xiǎn)，如果出現(xiàn)了ADD或可能出現(xiàn)ADD，產(chǎn)品應(yīng)該重新設(shè)計(jì)處方。圖1提供了決策圖。

　　2011年，一份EMA評(píng)估報(bào)告（12）要求上市許可持有人（MAH）提供他們阿片類產(chǎn)品對(duì)乙醇敏感性的數(shù)據(jù)。共有8個(gè)申請(qǐng)人提交了14個(gè)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)。然而，每個(gè)申請(qǐng)人采用了不同濃度的乙醇進(jìn)行評(píng)價(jià)。在這種情況下，不但方法不夠有效，而且使審評(píng)人員很難進(jìn)行判斷和數(shù)據(jù)比較。最近EMA公布的Q&A（9）中提供了所需濃度乙醇的具體指南。

　　美國(guó)。2011年，F(xiàn)DA仿制藥辦公室（OGD）對(duì)仿制藥提供了一個(gè)簡(jiǎn)單的流程（13，14）來(lái)應(yīng)對(duì)ADD，見(jiàn)圖2。

　　圖2.FDA乙醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A瀉（ADD）應(yīng)對(duì)流程-關(guān)鍵仿制藥處方（13）

　　2014年以來(lái)，有一份工業(yè)指南（15）規(guī)定，會(huì)把不充分的溶出數(shù)據(jù)作為理由來(lái)拒收ANDA申請(qǐng)。此外，F(xiàn)DA對(duì)于一些API提供了詳細(xì)的生物等效性溶出建議（16），如非阿片類藥物琥珀酸美托洛爾（17）、可樂(lè)定（18）、美金剛（19），二甲雙胍和西他列汀磷酸（20），曲司氯銨（21），這些是廣泛使用的治療慢性疾病的藥物。通常對(duì)于這些藥物，乙醇測(cè)試濃度需要達(dá)到40%。

　　FDA和EMA要求比較

　　EMA和FDA關(guān)于ADD的要求并非完全一致，有時(shí)甚至相互矛盾。表1顯示了它們之間的差異主要包括三方面。FDA要求溶出試驗(yàn)中采用40%乙醇作為介質(zhì)，而EMA要求20%。應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，胃中如果達(dá)到40%的乙醇濃度需要攝入240ml含56%乙醇的飲料（基于已有100ml胃液存在于胃中）（4，22）。

　　這么大的乙醇攝入量在極端情況下似乎是可以實(shí)現(xiàn)的，即“酗酒”。此外，乙醇通常在30分鐘內(nèi)在胃腸道迅速吸收和消除（23）。因此，在體外要求對(duì)40%乙醇耐受似乎更與乙醇濫用相關(guān)，而20%乙醇可能更接近出現(xiàn)意外ADD的情況。

　　EMA和FDA要求之間的差異可能會(huì)使處方設(shè)計(jì)師會(huì)產(chǎn)生困惑，不知該遵循哪個(gè)。由于許多制藥公司在全球范圍內(nèi)經(jīng)營(yíng)，他們不希望在不同地區(qū)賣不同處方的產(chǎn)品，因此可能強(qiáng)制要求處方設(shè)計(jì)師開(kāi)發(fā)出對(duì)40%乙醇耐受的處方，不管這是否與生理相關(guān)。這對(duì)處方開(kāi)發(fā)是一個(gè)明顯的技術(shù)障礙，甚至可能阻礙有價(jià)值的藥物的推出。

　　乙醇敏感性評(píng)估

　　原料藥和/或輔料對(duì)乙醇敏感并不一定意味著制劑會(huì)發(fā)生劑量?jī)A瀉。處方設(shè)計(jì)師需要評(píng)估這一敏感程度，而這樣做時(shí)，處方設(shè)計(jì)師需要采用已被普遍接受的工具或指南。N.Jedinger等人（25）就如何應(yīng)對(duì)這個(gè)問(wèn)題討論了一些有意義的方法來(lái)減少ADD的風(fēng)險(xiǎn)，包括：影響ADD的理化因素、恰當(dāng)?shù)幕|(zhì)系統(tǒng)和技術(shù)策略。

　　通過(guò)比較每個(gè)溶出取樣點(diǎn)的相似性可以評(píng)價(jià)溶出行為的相似性。有不同方法可以進(jìn)行溶出行為比較，但是一個(gè)在FDA關(guān)于NDA和ANDA的文件里（26-28）討論最多的如下：

　　模型非依賴法是使用差異因子（f1）和相似因子（f2）來(lái)比較溶出行為（29）。差異因子（f1）用來(lái)計(jì)算兩條曲線每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出百分比的差異。相似因子（f2）用來(lái)衡量?jī)蓷l曲線溶出百分比的相似性。如果兩條曲線相似，f1值應(yīng)接近0、f2值應(yīng)接近100。通常，f1值達(dá)到15（0-15）、f2值大于50（50-100）說(shuō)明兩條曲線相似。

　　復(fù)雜因素

　　文中前部分所描述的法規(guī)指南是關(guān)于體外測(cè)試的，這個(gè)要求是有必要的，因?yàn)槿绻谂R床試驗(yàn)中采用志愿者來(lái)測(cè)定ADD的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)引起不必要的風(fēng)險(xiǎn)，這被視為是不道德的。處方設(shè)計(jì)師把一個(gè)復(fù)雜的事件簡(jiǎn)單化后會(huì)導(dǎo)致過(guò)于強(qiáng)調(diào)某些因素（如純聚合物在乙醇的溶解性）而忽視了其他因素（如處方設(shè)計(jì)）。

　　成功開(kāi)發(fā)一個(gè)處方需要考慮藥物和輔料的性能以及處方的設(shè)計(jì)。事實(shí)上，監(jiān)管部門要求的40%乙醇介質(zhì)的體外結(jié)果不一定能夠預(yù)測(cè)體內(nèi)行為，體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性使其缺少相關(guān)性，以下兩個(gè)例子就可以很好說(shuō)明：

　　●通常認(rèn)為緩釋骨架片是耐ADD的。Opana是一個(gè)羥嗎啡酮緩釋片，為親水性聚合物處方（TIMERX藥物遞送技術(shù)），采用的調(diào)釋聚合物——黃原膠（30）和刺槐豆膠（31）都是醇不溶性膠體。Opana雖然通過(guò)了體外ADD溶出試驗(yàn)，但在體內(nèi)卻是失敗的（32）。

　　●盡管多顆粒制劑通過(guò)胃的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間比單片要短，但是經(jīng)包衣調(diào)釋多元制劑通常認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生ADD，因?yàn)槠渚哂休^高的有效接觸表面使酸性水醇介質(zhì)進(jìn)入?？ňS地洛是一個(gè)多顆粒制劑（微型泵），采用甲基丙烯酸共聚物作為包衣材料。甲基丙烯酸共聚物通常在乙醇中溶解，在體外溶出試驗(yàn)中沒(méi)有通過(guò)ADD。然而，其體內(nèi)特性卻不受乙醇的影響（33）。

　　上面這兩個(gè)例子說(shuō)明，體內(nèi)的ADD是一個(gè)多因素事件。因此，當(dāng)前所采用的標(biāo)準(zhǔn)體外評(píng)價(jià)方法不一定能夠預(yù)測(cè)體內(nèi)行為。顯然，這需要一個(gè)經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)的測(cè)試方法，必須根據(jù)具體情況去選擇恰當(dāng)?shù)奶幏胶凸に嚕紤]多種因素，如：原輔料性質(zhì)、處方設(shè)計(jì)、適應(yīng)癥、劑量?jī)A瀉的風(fēng)險(xiǎn)。

　　總結(jié)

　　調(diào)釋制劑的ADD對(duì)于一部分患者可能具有風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)管部門已經(jīng)建立了指南來(lái)指導(dǎo)處方設(shè)計(jì)師降低處方原因所引起的ADD。然而，僅僅進(jìn)行體外測(cè)試是不能夠代表生理環(huán)境的，這可能在以合理的成本開(kāi)發(fā)有效劑型方面造成技術(shù)障礙。當(dāng)前，不同地區(qū)間缺少統(tǒng)一的要求，這增加了研究開(kāi)發(fā)的復(fù)雜性，增加了全球化企業(yè)的成本。鑒于制藥行業(yè)的日益全球化，F(xiàn)DA和EMA指南應(yīng)該協(xié)調(diào)有關(guān)ADD的體外試驗(yàn)條件，例如能反映生理相關(guān)的乙醇濃度和暴露的時(shí)間。

　　國(guó)際要用輔料協(xié)會(huì)（IPEC）歐洲ADD工作組

　　國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（IPEC）歐洲ADD工作組計(jì)劃公布一份意見(jiàn)書(shū)強(qiáng)調(diào)ADD的有關(guān)問(wèn)題，并建議對(duì)當(dāng)前的指南進(jìn)行修訂，以為配方設(shè)計(jì)師提供相關(guān)的建議。

　　譯后語(yǔ)：

　　在國(guó)內(nèi)，謝沐風(fēng)老師曾講過(guò)，在日本為防止劑量?jī)A瀉現(xiàn)象發(fā)生，要求在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加100rpm或200rpm比較研究，觀測(cè)仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”。對(duì)治療窗窄的藥物制劑，應(yīng)同緩控釋制劑那樣，在各轉(zhuǎn)速下、各介質(zhì)中進(jìn)行溶出行為比較（附加“劑量?jī)A瀉試驗(yàn)”），以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性（34）。

　　張哲峰老師最近也對(duì)劑量?jī)A瀉試驗(yàn)發(fā)表了論述（35）：“該項(xiàng)試驗(yàn)實(shí)際上是仿制藥與參比制劑在高強(qiáng)度（高轉(zhuǎn)速或添加有機(jī)溶劑）下的溶出曲線一致性的比對(duì)研究，主要目的是防止發(fā)生劑量?jī)A瀉而導(dǎo)致安全性事件。實(shí)際上，這也是溶出/釋放行為的全方位比較，更能確保與參比制劑CQA的一致性。”

　　本文所附的參考文獻(xiàn)，為大家提供了了解該領(lǐng)域當(dāng)前研究進(jìn)展的快捷途徑。在研究與開(kāi)發(fā)中，除了需要了解歐美日等國(guó)對(duì)劑量?jī)A瀉的體外溶出試驗(yàn)要求外，劑量?jī)A瀉在制劑處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍需要關(guān)注原輔料的理化性質(zhì)、處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝選擇等關(guān)鍵因素，才能降低后期放大生產(chǎn)和注冊(cè)申報(bào)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　由于本人水平有限，譯文中錯(cuò)漏之處在所難免，敬請(qǐng)各位師長(zhǎng)、同行提出批評(píng)和建議。