處方前研究的目的和重要性

　　制劑終產(chǎn)品的質(zhì)量特性在很大程度上是由原料藥的性質(zhì)決定的：盡管也有很多手段來改善制劑的質(zhì)量特性和工藝可靠性,但這些手段的有效性往往不如對原料藥的特性進行控制；

　　現(xiàn)代產(chǎn)品開發(fā)的趨勢是把控制點前移；

　　在QbD研發(fā)要求里，處方前研究的另一重要目的是為制劑研究提供初步風(fēng)險評估的依據(jù)，確定制劑研究的方向和范圍；

　　處方前研究的主要內(nèi)容

　　處方前研究的主要內(nèi)容是搞清楚原料藥和輔料的理化，生物學(xué)，和機械性質(zhì)。

　　原料藥的物理性質(zhì)：溶解度，晶型，粒徑，晶癖等

　　原料藥的化學(xué)性質(zhì)：穩(wěn)定性，輔料相容性等

　　原料藥的生物學(xué)性質(zhì)：滲透性，BCS分類，酶代謝穩(wěn)定性

　　原料藥的機械性質(zhì)：流動性，可壓性（塑性和彈性），密度等

　　處方前研究還需要與制劑研究相結(jié)合，由此確定原料藥的關(guān)鍵屬性CQA：原料藥性質(zhì)對制劑的影響既是制劑研究的工作，也是處方前研究的工作。

　　一般NDA申報的原料藥理化性質(zhì)

　　考察的項目需要考慮一般性質(zhì)和與該原料和制劑相關(guān)的性質(zhì)。

　　仿制藥的晶型選擇：理解原研藥的晶型（物理狀態(tài)）的選擇原則

　　一般情況下原研藥品已經(jīng)做了晶型的篩選。

　　原研藥的多晶型篩選的基本目的是確定并選擇最穩(wěn)態(tài)晶型，以降低晶型突變的風(fēng)險，而不是改善原料藥性質(zhì)；

　　結(jié)晶優(yōu)于無定型，熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型優(yōu)于亞穩(wěn)態(tài)晶型勢能態(tài)越低越穩(wěn)定；高勢能態(tài)有轉(zhuǎn)化為低勢能態(tài)的趨勢，盡管動力學(xué)速率可能很慢。

　　無定型的選擇一般只在兩種情況下：原料藥找不到結(jié)晶態(tài)或生物利用度太低且沒有其它更好的方法加以提高；

　　水合物與無水物之間的選擇主要看哪一個在藥品儲存條件下更穩(wěn)定及相互轉(zhuǎn)化的條件；

　　平衡與取舍難以避免；有時不得不選擇不常用的或不夠穩(wěn)定的物理狀態(tài)。

　　1原料藥的理化性質(zhì)受其物理狀態(tài)影響

　　結(jié)構(gòu)有序程度：最穩(wěn)態(tài)結(jié)晶=亞穩(wěn)態(tài)結(jié)晶>液晶>無定型

　　2常見固體物理狀態(tài)的能量差別

　　能量（自由能）差別：最穩(wěn)態(tài)結(jié)晶<亞穩(wěn)態(tài)結(jié)晶<液晶<無定型;

　　能量的差別決定了物理態(tài)的溶解度和穩(wěn)定性：勢能越高，溶解度越高，而穩(wěn)定性越差.。

　　溶解度:

　　穩(wěn)定性:高自由能的狀態(tài)將自發(fā)轉(zhuǎn)化為低自由能狀態(tài)，只是動力學(xué)速率有快慢之分。

　　3晶型變更的一般性結(jié)論

　　從上述介紹可以看出：

　　不同的物理形態(tài)并非完全等同而可以自由互換；

　　物理形態(tài)變更對藥品質(zhì)量的影響并非一定，需要具體評估

　　4晶型變更的法規(guī)要求

　　現(xiàn)有的指導(dǎo)原則包括：

　　現(xiàn)行法規(guī)對原料藥物理狀態(tài)變更的要求

　　指導(dǎo)原則保留了在仿制藥中采用任何物理狀態(tài)的靈活性，包括亞穩(wěn)態(tài)和無定型;

　　對仿制藥，F(xiàn)DAANDA指導(dǎo)原則提出物理形態(tài)的變更需要評估三類可能的影響：對溶解度、溶出度和生物利用度；對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝；及對穩(wěn)定性；

　　對穩(wěn)定性的要求是產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，而沒有直接要求物理狀態(tài)穩(wěn)定（狀態(tài)穩(wěn)定可能是知識產(chǎn)權(quán)的要求），也不鼓勵監(jiān)測制劑中API的物理狀態(tài)；

　　在ANDA申請時，除上述關(guān)于晶型的指導(dǎo)原則外，還需要考慮晶型變更須符合其它指導(dǎo)原則，如FDA關(guān)于仿制藥的外形尺寸，掰片等指導(dǎo)原則。

　　6仿制藥中晶型變更的處理

　　在原研晶型無專利保護的情況下，仿制藥應(yīng)盡量采用原研晶型，盡量避免亞穩(wěn)態(tài)晶型；

　　無定型的結(jié)晶傾向大于亞穩(wěn)態(tài)晶型,但可預(yù)測性較高；

　　水份的存在會大大加快無定型的結(jié)晶速度；

　　如考慮變更，需要評估三類可能的影響:

　　溶解度、溶出度和生物利用度：溶解度較大的藥物變更的影響可能不大；溶解度較小的BCSII和IV類藥物一般較難變更。

　　穩(wěn)定性：如果API的穩(wěn)定性不佳，雜質(zhì)特別是基因毒性雜質(zhì)限度很嚴，則需要認真評估其可能影響。

　　產(chǎn)品生產(chǎn)工藝：一般可以調(diào)整工藝來解決。

　　另外還需要考慮關(guān)于仿制藥的其它要求。

　　7亞穩(wěn)態(tài)晶型變更的案例

　　案例一：穩(wěn)定性下降，雜質(zhì)超標；

　　案例二：密度下降，導(dǎo)致片劑尺寸超出FDA指導(dǎo)原則的要求，對高載藥量的產(chǎn)品特別需要注意。

　　8有關(guān)制劑中晶型的常見問題

　　如何確定原研采用的晶型：

　　掌握原研的晶型選擇思路：通常原研采用的一定是最穩(wěn)態(tài)晶型，如在有結(jié)晶的情況下不會采用無定型，除非出于增加溶解度的原因；

　　專利和公開文獻一般會揭示原研晶型或是否有特殊原因采用了非最穩(wěn)態(tài)；

　　如果文獻沒有明確晶型，最可靠的是做晶型的篩選和評估確定最穩(wěn)態(tài)晶型；

　　直接檢查原研制劑的晶型只在部分載藥量較高的情況下才可行，且要確定輔料沒有干擾，因此可靠性有限。

　　如何檢查制劑中晶型的穩(wěn)定性？

　　法規(guī)沒有要求制劑中晶型一定要穩(wěn)定，且一般情況下不鼓勵直接檢查制劑中晶型的穩(wěn)定性；

　　一般情況下通過檢查制劑的質(zhì)量指標特別是與晶型有關(guān)的指標的穩(wěn)定性來替代

　　必要時可以通過API在制劑工藝和儲存條件下的晶型穩(wěn)定性來替代：固體制劑輔料對API晶型轉(zhuǎn)變的影響相當(dāng)罕見；

　　當(dāng)制劑中有意使用非最穩(wěn)態(tài)晶型且晶型轉(zhuǎn)變對制劑質(zhì)量指標有影響時，直接檢查制劑中晶型的穩(wěn)定性是有益的，但不是必須的。

　　溶解度

　　四類溶解度信息：

　　pH-溶解度：制劑工藝開發(fā)參考

　　溶劑中溶解度：原料藥和制劑工藝開發(fā)參考

　　溶出介質(zhì)中溶解度：溶出方法開發(fā)參考

　　生物相關(guān)介質(zhì)中溶解度：SGF,SIF,etc.評估生物藥劑學(xué)分類參考

　　pH-溶解度

　　溶出介質(zhì)中溶解度

　　案例

　　1某速釋片劑溶出度偏低

　　API為強酸弱堿鹽

　　pKa：2.3

　　BCS分類：II類，低溶高滲

　　API溶解度受pH影響極大，在3.5以上幾乎為零

　　問題：片劑溶出度較原研低，調(diào)整處方工藝后仍不能完全解決。

　　檢查API的性質(zhì)

　　API質(zhì)量標準中pH范圍為0-1.5；

　　實測pH約1.3-1.4；

　　盡管API的pH在質(zhì)標范圍內(nèi)，但離限度邊緣很近，成鹽不完全，導(dǎo)致溶出度下降

　　通常這類pH-溶解度急劇下降的藥物同時存在與PPI共用的吸收問題，通過文獻檢索可以發(fā)現(xiàn)；

　　國內(nèi)API的pH在質(zhì)標限度邊緣的情況并不少見，常與制劑的溶出度和穩(wěn)定性問題有關(guān)，制劑開發(fā)時需要特別注意。

　　2某速釋片劑穩(wěn)定性試驗中溶出度下降

　　API為強酸弱堿鹽

　　pka：3.8

　　BCS分類：II類，低溶高滲

　　問題：穩(wěn)定性試驗中溶出度下降

　　檢查API性質(zhì)：

　　API：未發(fā)現(xiàn)API在穩(wěn)定性試驗中有變化；

　　原輔料相容性：猜測是API與某個輔料有相互作用；逐個檢查后發(fā)現(xiàn)可能是與SLS成鹽

　　API與輔料成鹽

　　含有SLS的處方比去除SLS的處方溶出更慢;

　　原料藥的十二烷基磺酸鹽溶解度降低;

　　措施：處方中棄用SLS

　　3某速釋片劑水中溶出不完全

　　API為弱酸弱堿鹽

　　pka：8.5

　　BCS分類：高溶高滲

　　在37℃的水和各溶出介質(zhì)中的溶解度均大于20mg/ml；

　　問題：片劑水中溶出不完全

　　片劑水中溶出不完全

　　API溶解度較高，溶出條件遠超Sinkcondition，為什么溶出不完全？

　　檢查：原輔料相容性

　　API為弱堿鹽，與處方中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉形成不溶性鹽；

　　該鹽在酸中溶解，而原研的溶出度測定介質(zhì)是0.1NHCl,因而原研沒有發(fā)現(xiàn)；

　　上述2，3兩個案例可見，穩(wěn)定性試驗中溶出度下降或漏槽條件下溶出不完全往往預(yù)示API成鹽狀態(tài)發(fā)生變化，可能由原輔料相互作用引起；

　　通常原輔料相容性試驗往往不考察成鹽和物理狀態(tài)的變化，不容易發(fā)現(xiàn)此類相互作用

　　小結(jié)：仿制藥中溶解度/溶出度問題的常用解決方案

　　原料藥的pH-溶解度和BCS分類；

　　原料藥鹽的控制：API的pH，同時檢查輔料的性質(zhì)，包括pH和pKa；

　　原料藥晶型的控制；

　　原料藥粒徑控制：在第三節(jié)中討論；

　　選擇和調(diào)整處方，如表面活性劑、崩解劑、水溶性輔料、潤滑劑等的用量；

　　選擇和調(diào)整工藝。

　　對仿制藥來說，由于一致性的要求，一般優(yōu)先考慮與原研相同的增溶手段

　　粒徑—原研藥控制粒徑的思路

　　CHQ6A決策樹提出是否需要控制粒徑的程序，需要考察對制劑5個方面的影響：溶出度/生物利用度，穩(wěn)定性，含量均勻度，外觀，生產(chǎn)工藝；

　　對口服固體制劑來說，最常見的是粒徑對溶出度/生物利用度的影響；

　　BCSII和IV類藥物通常都需要控制粒徑

　　不同粒徑的體外溶出曲線：

　　1確定粒徑是否對溶出度有影響

　　BCSII和IV類藥物；

　　公開文獻顯示原研控制了粒徑；

　　經(jīng)驗性地判斷，常用劑量下，API水中溶解度在100ug/mL以下時粒徑對溶出可能有較顯著的影響；

　　制劑開發(fā)過程中觀察到粒徑對溶出有影響

　　2確定原料藥粒徑的控制范圍

　　案例1某速釋片劑

　　利用多個研發(fā)和臨床試驗批次上獲取的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計回歸；

　　粒徑分布D90控制范圍的確定：

　　案例2某速釋片劑

　　采用類似的回歸分析的辦法確定粒徑控制范圍；

　　得到粒徑控制范圍為12-15um；

　　在粒徑控制范圍很窄的情況下特別適用。

　　3有關(guān)粒徑控制的常見問題

　　可否用顯微分析得到原研制劑的粒徑？

　　顯微分析得到的粒徑數(shù)據(jù)與光散射不同，數(shù)值不能直接轉(zhuǎn)移；

　　當(dāng)API結(jié)晶為針狀片狀時，顯微觀察難以確定粒徑大?。?/p>

　　粒徑表達為大量顆粒的分布情況，顯微觀察原研制劑往往難以避開輔料的干擾準確測量大量顆粒；

　　粒徑和溶出是否要分別獨立控制？例如文獻報導(dǎo)了原研的粒徑范圍，是否溶出和粒徑都需要與原研一致？

　　在粒徑對溶出有顯著影響的情況下，粒徑和溶出的控制往往不可能相互獨立。溶出是目標，粒徑控制是手段；

　　文獻報道原研粒徑的控制范圍時通常不注明測定方法和儀器，因此數(shù)值不一定能直接轉(zhuǎn)移；

　　有的情況下，溶出（包括常用的四個條件）與原研吻合，但仍不BE。研究者可能因此考慮進一步調(diào)整粒徑到原研的控制范圍。這里藥學(xué)上可以先考慮溶出方法的體內(nèi)外相關(guān)性，試驗更多的溶出方法；同時考慮藥代特性，如體內(nèi)變異的情況來查找原因

　　化學(xué)穩(wěn)定性

　　處方前的研究內(nèi)容：

　　原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性基團；

　　降解機理，途徑，和產(chǎn)物：水解，氧化，聚合，光解等；

　　穩(wěn)定性影響因素（強制降解實驗）：pH、水分、溫度、光照等；對pH不穩(wěn)定的藥物需要研究pH-stability曲線以確定最穩(wěn)定范圍；

　　穩(wěn)定性影響因素研究的結(jié)果為處方工藝包材的選擇，以及制劑研發(fā)中出現(xiàn)的質(zhì)量問題提供機理性的解決方案。

　　1輔料和包材的化學(xué)性質(zhì)常被忽視

　　建立輔料包材數(shù)據(jù)庫：收集輔料包材的易反應(yīng)基團，pH、過氧化物、金屬離子、浸出物等雜質(zhì)信息，指導(dǎo)針對性地選擇輔料和工藝；

　　原輔料包材相容性試驗：驗證輔料包材的選擇結(jié)果。