目前，由于HIV以及其他原因，免疫力低下人群的數(shù)目在增多，導(dǎo)致侵略性真菌感染在全球蔓延。當(dāng)前常見的抗真菌藥物——多烯類(polyenes)、氟胞嘧啶類（flucytosine）、唑類（azoles）和棘白菌素類（echinocandins）在治療真菌感染上療效顯著。盡管如此，這些抗真菌藥物還是存在著諸多局限，比如，脫靶毒性（off-targettoxicity）以及耐藥性真菌的涌現(xiàn)。新的需求呼喚新一代抗真菌藥物。本文試著回溯抗真菌藥發(fā)展歷程，介紹藥物的靶點(diǎn)、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及治療策略，同時(shí)匯總分析當(dāng)下抗菌藥的研發(fā)情況，介紹一些新通路、新靶點(diǎn)。

　　1.真菌性疾病

　　抗腫瘤化療藥物、具有免疫性能的單克隆抗體、免疫抑制劑類藥物、廣譜抗菌藥等藥物的使用都會(huì)影響人體內(nèi)微生物群落的均衡，誘發(fā)免疫系統(tǒng)紊亂。此時(shí)，某些真菌就會(huì)趁虛而入，導(dǎo)致真菌感染。

　　據(jù)估計(jì)，地球上存在著多達(dá)500萬種真菌，據(jù)載大約300多種會(huì)導(dǎo)致人類患病，僅有20-25種真菌會(huì)經(jīng)常導(dǎo)致疾病，如圖表1所示。大多數(shù)真菌感染不會(huì)在人際間傳播，也不會(huì)影響健康的個(gè)體。但是，在一些欠發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，那些侵略性的真菌病會(huì)成為公共衛(wèi)生問題，比如在HIV大爆發(fā)的21世紀(jì)初期，每年大約會(huì)發(fā)生100萬例隱球菌病，其中大約60萬例會(huì)導(dǎo)致死亡。

　　面對(duì)新發(fā)的侵染性真菌感染的挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)生也制定了一系列策略應(yīng)對(duì)。首先，醫(yī)生會(huì)將感染患者分為不同的危險(xiǎn)等級(jí)，有利于診斷、預(yù)防、經(jīng)驗(yàn)治療和早期治療上更加明確和集中。其次，診斷工具發(fā)生了根本性的進(jìn)步，借助基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（matrixassistedlaserdesorption/ionizationtime-of-flightmassspectrometry，MALDI-TOFMS）、PCR和T2MRI等先進(jìn)技術(shù)，以及基因測(cè)序技術(shù)的飛躍，臨床上可以快速、精準(zhǔn)地鑒別出侵染性真菌的種屬。另外，生物標(biāo)記物在真菌感染的早期診斷和治療上意義重大，比如，血液或組織液中β-D-葡聚糖（β-D-glucan）、半乳甘露聚糖（galactomannan）和甘露聚糖（mannan）的水平已被證實(shí)有很大的潛能成為檢測(cè)真菌感染的標(biāo)志物。第三，有許多類型的抗真菌感染治療指南可以借鑒，醫(yī)療系統(tǒng)和臨床醫(yī)師就可以去參照那些成功的治療案例進(jìn)行實(shí)踐。最后，抗擊真菌感染引起的疾病，最重要的就是繼續(xù)開發(fā)新一代藥物，并合理地使用老藥。

　　2.常用的抗真菌藥物

　　過去幾十年來，對(duì)于很多淺表真菌疾?。╯uperficialmycoses），許多局部用藥穩(wěn)健發(fā)展，基本實(shí)現(xiàn)了控制常見感染的目的；與此相反，對(duì)于那些需要系統(tǒng)治療的侵染性真菌疾?。╥nvasivemycoses），目前僅有有4類主要藥物——多烯類(polyenes)、氟胞嘧啶類（flucytosine）、唑類（azoles）和棘白菌素類（echinocandins）。如圖1所示。對(duì)于抗真菌類藥物，一個(gè)顯著特征就是能夠抑制真菌的生理機(jī)制，而不對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生損害。

　　2.1多烯類（polyenes）

　　多烯類抗菌藥發(fā)端于1950s，以多烯兩性霉素B脫氧膽酸（polyeneamphotericinBdeoxycholate）的獲批為標(biāo)志。兩性霉素B被改造生脫氧膽酸鹽和其他水溶性鹽類，盡管帶有不小的毒副作用，多烯兩性霉素B成為最具潛力、最廣譜的全身性抗真菌藥物，在當(dāng)今的臨床治療中扮演著重要的角色。多烯類藥物可以穿透真菌的細(xì)胞膜，破壞膜內(nèi)的麥角固醇（ergosterol），它同時(shí)也能破壞宿主細(xì)胞膜內(nèi)的膽固醇（cholesterol），引起毒副反應(yīng)。在1990s中期，兩性霉素B被改造成脂溶性結(jié)構(gòu)，比如AmBisome和amphotericinBlipid復(fù)合體，這大大降低了藥物毒性，尤其是降低了腎功能紊亂的情況。

　　2.2氟胞嘧啶類（flucytosine）

　　氟胞嘧啶是嘧啶類似物，在1960s獲批用于特定情形下的抗真菌治療，比如聯(lián)合多烯類藥物治療隱球菌性腦膜炎（cryptococcalmeningitis）。因?yàn)闃O易引起耐藥性問題，氟胞嘧啶很少單獨(dú)使用。在胞嘧啶脫氨酶（cytosinedeaminase）的作用下，氟胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘晕镔|(zhì)5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil），它可以干擾DNA和RNA的代謝。人體內(nèi)不含胞嘧啶脫氨酶，因此可以避免藥物的毒性傷害。

　　2.3唑類（azoles）

　　在1970s末，唑類藥物成為治療侵染性真菌感染的一線藥物。唑類藥物通過抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶（lanosterol14α-demethylase）來阻斷麥角固醇的合成。14α-去甲基化酶是真菌細(xì)胞膜上的主要靶點(diǎn)，而宿主細(xì)胞并沒有此結(jié)構(gòu)。第一代抗真菌的唑類藥物是靜脈注射藥物咪康唑（miconazole）和口服藥物酮康唑（ketoconazole）；第二代唑類藥物擴(kuò)大了抗菌譜、提高了安全性和改進(jìn)了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，比如氟康唑（fluconazole）和伊曲康唑（itraconazole）；隨著研究的深入，目前第三代唑類藥物在各項(xiàng)性能指標(biāo)上更進(jìn)一步，比如伏立康唑（voriconazole）、泊沙康唑（posaconazole）和艾沙康唑（isavuconazole）。目前抗真菌感染的治療存在一個(gè)重要的共識(shí)，廣譜抗菌藥一般用于預(yù)防、提前防治。唑類抗真菌藥物廣泛用于重大疾病的手術(shù)過程中，有效避免了感染，降低了死亡率。

　　2.4棘白菌素類（echinocandins）

　　棘白菌素類藥物出現(xiàn)于2000s早期，藥物抑制1,3-β-葡聚糖合成酶（1,3-β-glucansynthase），阻止真菌細(xì)胞壁的形成。哺乳動(dòng)物不具有此結(jié)構(gòu)，保證了藥物的安全性，因此棘白菌素類藥物在醫(yī)院中經(jīng)常使用。過去十幾年來，因?yàn)榭咕膹V譜性、較低的藥物互相作用以及相當(dāng)?shù)陌踩?，這三個(gè)藥物獲得了成功，分別是卡泊芬凈（caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）和阿尼芬凈（anidulafungin）。

　　從療效和安全性來看，每一類藥物都有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。藥物的缺陷主要靠侵染性真菌感染死亡率來判斷。比如侵染性念珠菌病的死亡率大約在40%；侵染性陰球菌病的死亡率大約在20%-30%；過去十幾年，侵染性曲霉病的死亡率下降至20%左右。