目前，由于HIV以及其他原因，免疫力低下人群的數(shù)目在增多，導(dǎo)致侵略性真菌感染在全球蔓延。當(dāng)前常見的抗真菌藥物——多烯類（polyenes）、氟胞嘧啶類（flucytosine）、唑類（azoles）和棘白菌素類（echinocandins）在治療真菌感染上療效顯著。盡管如此，這些抗真菌藥物還是存在著諸多局限，比如，脫靶毒性（off-targettoxicity）以及耐藥性真菌的涌現(xiàn)。新的需求呼喚新一代抗真菌藥物。本文試著回溯抗真菌藥發(fā)展歷程，介紹藥物的靶點(diǎn)、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及治療策略，同時(shí)匯總分析當(dāng)下抗菌藥的研發(fā)情況，介紹一些新通路，新靶點(diǎn)。

　　1.抗真菌藥物的新需求與研發(fā)所面臨的問題

　　首先，目前的治療藥物大大改善了治療現(xiàn)狀，但由真菌感染導(dǎo)致的死亡率高居不下；其次，目前的藥物存在治療周期長的弊端，由此可能導(dǎo)致各種并發(fā)癥，以及耐藥性問題，臨床呼喚起效更加迅速的藥物；第三，對于那些新發(fā)的，強(qiáng)耐藥性的病原真菌，比如Lomentospora、prolificans和Candidaauris，臨床需要更加廣譜的抗真菌藥物。第四，制定新的聯(lián)合用藥策略可以提高治療效果，降低耐藥性；第五，耐藥菌株不斷被發(fā)現(xiàn)，尤其是抗唑類（azoles）和棘白菌素類（echinocandins）藥物的菌株；第六，藥物的安全性問題應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎對待，一般使用系統(tǒng)性抗真菌藥物的患者身體比較虛弱，難以承受藥物帶來的副作用。另外，一般危重病人還會(huì)使用其他類藥物，要關(guān)注藥物間的作用問題（drug–druginteractions）；最后，抗真菌藥物在臨床試驗(yàn)中也會(huì)遇到一系列的障礙。

　　以上所說的需求與困難，需要全體制藥人的努力進(jìn)行解決。在抗真菌類藥物研發(fā)過程中，有些核心點(diǎn)需要明確，如表1所示。

　　2.新靶點(diǎn)與在研藥物

　　2.1新靶點(diǎn)

　　抗真菌藥物有很多，主要的作用部位包括：真菌所特有的細(xì)胞壁與細(xì)胞膜、真菌代謝過程、DNA的合成、線粒體功能和應(yīng)激反應(yīng)?？拐婢幬锏淖饔冒悬c(diǎn)如圖1所示，深藍(lán)色的長方形框表示上市藥物，淺藍(lán)色的長方形框表示在研藥物，我們可以看到，已上市的藥物作用靶點(diǎn)主要在細(xì)胞壁、細(xì)胞膜以及DNA的代謝上；在研藥圍繞這些傳統(tǒng)靶點(diǎn)的同時(shí)，還開拓了代謝通路靶點(diǎn)、線粒體上的靶點(diǎn)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的靶點(diǎn)和應(yīng)激反應(yīng)靶點(diǎn)。圖1形象地標(biāo)出了各類藥物的靶點(diǎn)。

　　2.2在研藥物

　　目前，比較新穎的靶點(diǎn)包括：鈣調(diào)磷酸酶（Calcineurin）、鞘酯類合成（Sphingolipidsynthesis）、RAS通路、海藻糖（Trehalose）等，這些靶點(diǎn)的作用機(jī)制正在被深入研究，圍繞著新靶點(diǎn)的抗真菌藥物也正在研發(fā)中，如表2所示。

　　3.總結(jié)

　　當(dāng)前的治療手段在應(yīng)對侵染性真菌感染大范圍傳播的風(fēng)險(xiǎn)上已有很大提高，但在整個(gè)患病群體的診治上仍有很多不足。為應(yīng)對疾病防治的新要求，新藥開發(fā)需要關(guān)注四個(gè)方面：

　　第一，對真菌的信號(hào)通路、靶點(diǎn)和代謝機(jī)制進(jìn)行基礎(chǔ)性的研究，就會(huì)催生新的抗真菌類藥物；第二，抗真菌藥物和免疫治療發(fā)展相結(jié)合，可以形成新的抗真菌治療方案；第三，對當(dāng)前的藥物進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)；第四，從那些獲批治療其他適應(yīng)癥的老藥中，篩選出具有抗真菌活性的藥物。