原料合成工藝優(yōu)化中雜質(zhì)來源的分析

　　原料SM經(jīng)過四步反應(yīng)、三個中間體得到API。API中至少會涉及IMPA、IMPB、IMPC等雜質(zhì)，其中IMPA、IMPB是已知雜質(zhì)，而IMPC是未知雜質(zhì)。從大類分，IMPC的產(chǎn)生有兩種途徑，一類是在最后一步反應(yīng)條件下生成的，另一類是前步驟的殘留物質(zhì)，再有就是殘留的中間體或者起始物料的雜質(zhì)經(jīng)過多步反應(yīng)生成。

　　1、由產(chǎn)物API生成

　　實際上這是一個反應(yīng)的連續(xù)反應(yīng)，對于IMPC來說API就是是中間體，IMPC的含量往往與時間有關(guān)系。這種雜質(zhì)的驗證還是比較容易的，可以取少量純度很高的API在合適的反應(yīng)條件下進行破壞，如果IMPC的含量升高，這就表明IMPC確實是起源于API的進一步反應(yīng)或者降解。

　　例如：N烷基化反應(yīng)

　　烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應(yīng)生產(chǎn)N-乙基胺衍生物，但是N-乙基胺胺衍生物能夠與溴乙烷繼續(xù)反應(yīng)得到N,N’-二乙基胺衍生物，后者幾乎是無法完全避免的，或多或少都會產(chǎn)生。為了盡量降低后者的含量，我們可以將溴乙烷滴加到烷基胺或者芳香胺中，使得反應(yīng)過程烷基胺或者芳香胺始終處于遠遠過量的狀態(tài)，多烷基化的產(chǎn)物自然就能降低。

　　2、由中間體C生成

　　對于這個生成IMPC的反應(yīng)，是一個與生成API平行的反應(yīng)，最后一個中間體C既是API的原料，也是IMPC的原料，API與IMPC的生成就是一個競爭關(guān)系。改變API與IMPC生成比例最好的方式就是通過改變反應(yīng)速率常數(shù)差值，可以通過調(diào)整反應(yīng)的溫度、壓力、pH值、溶劑類型等參數(shù)來實現(xiàn)。

　　例如：酮的肟化反應(yīng)

　　假定上述反應(yīng)中，酮的肟化反應(yīng)以生成反式產(chǎn)物為主，但是順式產(chǎn)物或多或少都是存在的。由于肟化反應(yīng)涉及極性中間體，故反應(yīng)對溶劑極性、pH值、溫度十分敏感。我們應(yīng)該選擇大極性的溶劑，體系pH值應(yīng)當維持在適當?shù)姆秶瑴囟纫矐?yīng)該選擇合理的參數(shù)。

　　3、由殘留的SM、A或B生成

　　任何一個化學(xué)反應(yīng)中，產(chǎn)物中通常都會有原料的殘留，這些物質(zhì)可能會在下一步參與反應(yīng)生成雜質(zhì)，離的越近的中間體越有可能殘留。中間體C殘留B的可能性最大，越往前的中間體殘留的可能性越小，此處就以殘留的B為例進行說明。

　　這種雜質(zhì)的來源很好判斷，只要我們認為加大最后一步反應(yīng)中B的含量，考察一下IMPC的變化即可得出結(jié)論。如果IMPC含量與中間體B的含量之間有正相關(guān)性，很大程度上說明IMPC是由B生成的；如果B的含量與IMPC的含量之間沒有什么相關(guān)性，那么IMPC多半與B沒有關(guān)系。

　　例如：N烷基化反應(yīng)中先后與溴乙烷、2-溴丙烷反應(yīng)

　　烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應(yīng)生成N-乙基胺化合物，繼續(xù)與2-溴丙烷反應(yīng)得到N,N’-乙基,異丙基胺化合物，如果N-乙基胺化合物中殘留有沒有完全反應(yīng)的烷基胺或者芳香胺，烷基胺或者芳香胺將在第二步反應(yīng)中與2-溴丙烷反應(yīng)生成N-異丙基胺化合物，甚至是N,N’-二異丙基胺化合物。為了能夠避免這種雜質(zhì)的生成，提高中間體N-乙基胺化合物的純度非常關(guān)鍵，首先要使得第一步反應(yīng)中的原料盡量反應(yīng)完全，其次可以采用結(jié)晶、萃取等方法將中間體N-乙基胺化合物提純。

　　4、雜質(zhì)是中間體的雜質(zhì)生成

　　如圖所示，中間體B既能生成C，還可以生成C中的某一個雜質(zhì)C1，C1在下一步反應(yīng)條件下繼續(xù)反應(yīng)就生成了IMPC。IMPC的直接來源是C1，但是，IMPC的源頭還是中間體B，有一些雜質(zhì)的源頭甚至更遠。這是最為復(fù)雜的一種雜質(zhì)，不僅要求我們認識清楚最后一步反應(yīng)，還得詳細考察之前的每一步反應(yīng)，追溯到雜質(zhì)的真正起源，在源頭將其控制住。

　　例如：對氨基苯甲酸甲酯的反應(yīng)

　　原料與溴乙烷、2-溴丙烷反應(yīng)，最后將酯水解生成N,N’-乙基,異丙基氨基苯甲酸，第一步的反應(yīng)如果控制不好就會產(chǎn)生N,N’-二乙基氨基苯甲酸甲酯，該物質(zhì)可能乙酯會殘留到第二個中間體中，經(jīng)過水解得到N,N’-二乙基氨基苯甲酸，這個雜質(zhì)的源頭就是第一個中間體中的一個雜質(zhì)，想要控制這個雜質(zhì)的含量就必須控制第一步反應(yīng)。

　　綜上所述，無論任何反應(yīng)中的雜質(zhì)研究，對反應(yīng)過程及反應(yīng)機理的分析是必不可少的。因此，只有扎實的理論基礎(chǔ)，才能對反應(yīng)做出準確的分析及判斷，從而增加雜質(zhì)分析的精準度，提高雜質(zhì)研究的效率。