Ann Oncol最新大型回顧性匯總分析：腫瘤原發(fā)部位對(duì)RAS野生型mCRC患者接受化療+EGFR單抗的療效預(yù)測(cè)

2017-05-24 來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：AnnOncol發(fā)表的此項(xiàng)回顧性分析納入了CRYSTAL、FIRE-3、CALGB80405、PRIME、PEAK以及20050108研究，這些研究是關(guān)于左、右半mCRC之間存在不同的最主要臨床證據(jù)來源。

　　近兩年，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）治療領(lǐng)域引起最多關(guān)注的問題莫過于“腫瘤原發(fā)部位（左、右半）對(duì)靶向治療選擇的影響”。2017年4月，《腫瘤學(xué)年鑒》（AnnOncol）發(fā)表了一項(xiàng)來自意大利那不勒斯第二大學(xué)恰爾迪耶洛（FortunatoCiardiello）教授的大型回顧性匯總分析，該分析納入了6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT），旨在回答對(duì)于初始不可切除的RAS野生型mCRC患者，腫瘤原發(fā)部位對(duì)化療+EGFR單抗或化療±貝伐珠單抗療效的預(yù)測(cè)作用。Ciardiello教授在2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)及2016年ESMO亞洲年會(huì)上均對(duì)此問題進(jìn)行了學(xué)術(shù)報(bào)告。

　　北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授點(diǎn)評(píng)：

　　AnnOncol發(fā)表的此項(xiàng)回顧性分析納入了CRYSTAL、FIRE-3、CALGB80405、PRIME、PEAK以及20050108研究，這些研究是關(guān)于左、右半mCRC之間存在不同的最主要臨床證據(jù)來源。該分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤原發(fā)部位是mCRC患者預(yù)后和特定靶向治療療效的預(yù)測(cè)因素。該分析結(jié)論指出左半RAS、RAF野生型mCRC患者優(yōu)先推薦兩藥化療聯(lián)合EGFR單抗治療。就OS而言，EGFR單抗在左半mCRC治療上具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，這一點(diǎn)目前已得到許多臨床研究證據(jù)支持；對(duì)于右半RAS野生型mCRC患者，化療+貝伐珠單抗是優(yōu)選治療方案，但當(dāng)治療目標(biāo)為縮小腫瘤時(shí)，EGFR單抗仍然是可選擇的靶向治療藥物，而三藥化療加或不加貝伐珠單抗也可選擇。然而無論左、右半mCRC，在臨床實(shí)踐中均需結(jié)合患者近期及遠(yuǎn)期治療目標(biāo)結(jié)合患者年齡、PS評(píng)分、基礎(chǔ)疾病、原發(fā)灶情況、生活質(zhì)量等綜合評(píng)估，系統(tǒng)治療全程管理患者。此外，回顧性分析有局限性，期待未來在開展相關(guān)臨床試驗(yàn)時(shí)考慮將腫瘤原發(fā)部位作為分層因素設(shè)計(jì)在臨床研究中，進(jìn)一步夯實(shí)目前關(guān)于mCRC腫瘤原發(fā)部位對(duì)治療選擇的臨床意義。

　　研究精粹

　　腫瘤原發(fā)部位可預(yù)測(cè)mCRC患者預(yù)后

　　左、右半結(jié)直腸在胚胎學(xué)起源、生理功能等方面均存在不同，因此目前臨床越來越傾向于將左右半mCRC看做為兩種不同的疾病。

　　在6項(xiàng)RCT研究納入的5760例患者中，共有2159例為RAS野生型并可確定腫瘤原發(fā)部位，最終被納入此項(xiàng)匯總分析（Pooledanalysis），其中左半mCRC患者1644例，右半mCRC患者515例。分析結(jié)果顯示，無論化療+EGFR單抗或化療±貝伐珠單抗治療，右半mCRC患者的總生存期（OS）、無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和客觀緩解率（ORR）均較左半mCRC患者差。因此，該分析在結(jié)論中指出：腫瘤原發(fā)部位是mCRC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這與之前的很多臨床研究及META分析結(jié)果相吻合。

　　強(qiáng)化左半RAS野生型mCRC患者接受EGFR單抗治療的理念

　　鑒于左、右半mCRC可能是兩種截然不同的疾病，因此同樣的治療方案可能取得不同的治療結(jié)局?，F(xiàn)有臨床研究證據(jù)顯示，腫瘤原發(fā)部位是mCRC靶向治療療效的重要預(yù)測(cè)因素。

　　從單獨(dú)的研究來看，CRYSTAL研究結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRE+西妥昔單抗治療可顯著改善左半RAS野生mCRC患者的OS、PFS和ORR；FIRE-3研究證實(shí)FOLFIRE+西妥昔單抗治療可顯著改善左半RAS野生mCRC患者的OS和PFS。事實(shí)上，在FIRE-3研究中，與右半mCRC相比，該治療方案可將左半mCRC患者的中位OS延長20個(gè)月之多，此外，對(duì)于左半mCRC患者，F(xiàn)OLFIRE+西妥昔單抗治療的中位OS顯著優(yōu)于FOLFIRE+貝伐珠單抗（P=0.002）。

　　該項(xiàng)匯總分析結(jié)果顯示，化療+EGFR單抗與化療±貝伐珠單抗治療對(duì)左、右半mCRC患者OS（HR1.50，P<0.001）和PFS（HR1.43，P=0.002）的影響顯著不同。對(duì)于左半mCRC而言，化療+EGFR單抗較化療±貝伐珠單抗在OS（0.75[0.67–0.84]；P<0.001）和PFS（0.78[0.70–0.87]；P<0.001）方面優(yōu)勢(shì)顯著，對(duì)于右半mCRC則無顯著性差異。此外，化療+EGFR單抗可顯著改善左半mCRC患者的ORR（P<0.001），與右半mCRC相比，化療+EGFR單抗治療對(duì)左半mCRC患者ORR指標(biāo)的改善更具優(yōu)勢(shì)（P=0.07）?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，該項(xiàng)分析指出需強(qiáng)化左半RAS野生型mCRC患者接受EGFR單抗治療的理念。

　　此外值得特別注意的是，西妥昔單抗相關(guān)的臨床研究表現(xiàn)出腫瘤原發(fā)部位對(duì)患者預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.001），然而同為EGFR單抗的帕尼單抗相關(guān)研究則未能體現(xiàn)出上述結(jié)論（P=0.47），西妥昔單抗與帕尼單抗在體現(xiàn)腫瘤原發(fā)部位臨床意義方面具有顯著差異（P=0.048）。

　　貝伐珠單抗適用于右半mCRC患者；但當(dāng)治療目標(biāo)為腫瘤縮小時(shí)，西妥昔單抗仍然是合理的選擇

　　目前的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于右半mCRC西妥昔單抗+化療的療效似乎有限，然而CRYSTAL研究（一線治療）和20050181研究（二線治療）結(jié)果顯示，西妥昔單抗+化療可以提高右半mCRC患者ORR。

　　該項(xiàng)匯總分析在討論部分指出，對(duì)于右半RAS野生型mCRC患者，三聯(lián)化療+貝伐珠單抗是優(yōu)選治療方案，然而鑒于目前在ORR指標(biāo)上獲得的數(shù)據(jù)，雙重化療聯(lián)合EGFR單抗仍然是治療選擇之一。對(duì)于以疾病穩(wěn)定為治療目標(biāo)的右半RAS野生型mCRC患者，可采用雙重化療或三聯(lián)化療聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行治療，然而由于右半mCRC的預(yù)后較差，需要考慮患者對(duì)三聯(lián)化療的是否能夠耐受。

　　Ciardiello教授最后指出，與結(jié)直腸不同位置相關(guān)的發(fā)育、遺傳、生理和生物學(xué)差異也許并不能通過對(duì)左右半的簡單劃分來體現(xiàn)。然而對(duì)左右半mCRC分子特征的綜合評(píng)估有助于今后對(duì)患者治療結(jié)果的改善。未來，新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)該根據(jù)原發(fā)性腫瘤位置對(duì)患者進(jìn)行分層，如再考慮目前可行治療方案的順序，則需要基于腫瘤原發(fā)部位和分子特征開展更多的臨床試驗(yàn)。

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