以2012-2014年發(fā)表的隨機臨床試驗三部曲的結(jié)果為基礎(chǔ)，HER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性的治療被重新確認。這些結(jié)果使得單克隆抗體帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療在新確診的轉(zhuǎn)移性疾病患者中獲批，以及抗體-藥物偶聯(lián)物trastuzumabemtansine治療曲妥珠單抗-耐藥的轉(zhuǎn)移性疾病獲得批準。

　　近期，LancetOncology雜志報道了兩項分析trastuzumabemtansine總生存期結(jié)果的試驗。第一項是EMILIA試驗，在研究開始時將trastuzumabemtansine與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（一種曲妥珠單抗-耐藥病變患者的標準治療）進行比較。另外一項是TH3RESA試驗，在之前接受過曲妥珠單抗和拉帕替尼治療晚期疾病的女性中將trastuzumabemtansine與醫(yī)生選擇的治療方案進行比較。

　　TH3RESA是首次報道驗證性總生存分析的試驗，trastuzumabemtansine組中位總生存期有6.9個月的顯著提高（風險比0.68，[95%CI0.54-0.85]；P=0.0007），對于之前已經(jīng)接受過多種治療方案的轉(zhuǎn)移性病變患者來說，trastuzumabemtansine治療帶來的生存期改善尤為顯著。

　　在EMILIA試驗中，研究結(jié)論略有不同，因為在2012年第二次中期分析時報道總生存優(yōu)勢顯著支持trastuzumabemtansine，使得該藥物注冊并且進入快速臨床應(yīng)用資格。這些改變實踐的研究結(jié)果促使trastuzumabemtansine交叉提供給EMILIA（2012年5月開始交叉用藥）和TH3RESA（2012年9月后進展期提供交叉用藥）對照組的患者。交叉trastuzumabemtansine使用不是預(yù)先計劃的，分別涉及EMILIA和TH3RESA不足1/3和1/2的患者。

　　根據(jù)發(fā)表在LancetOncology雜志上的事后分析顯示，交叉用藥并未顯著影響trastuzumabemtansine的總生存優(yōu)勢?，F(xiàn)在，這兩項試驗的結(jié)果證明無論轉(zhuǎn)移性疾病接受過幾線治療，當給患者提供trastuzumabemtansine時，都會給總生存期帶來積極影響。那么，應(yīng)該盡早地給對曲妥珠單抗（和帕妥珠單抗）耐藥的患者提供trastuzumabemtansine嗎？或者還是將這種藥物作為其他方案嘗試后的一種補救治療？

　　描述性最終總生存分析的死亡人數(shù)是EMILIA第二次中期分析的兩倍，總生存期優(yōu)勢被證實有臨床相關(guān)性，與研究假設(shè)一致。值得注意的是，拉帕替尼和卡培他濱中斷后交叉使用trastuzumabemtansine的中位過渡時間約1年（51.2個周[IQR15.4-87.2]）。這個結(jié)果提示，額外的抗-HER2治療可能提供給了一些接受拉帕替尼+卡培他濱和trastuzumabemtansine的女性。因此，在EMILIA試驗中接受交叉治療的患者與那些入組TH3RESA試驗的患者相似，也顯示trastuzumabemtansine顯著延長總生存期。由于EMILIA中支持trastuzumabemtansine的中位總生存期（4.0個月）比之前報道的5.8個月的要短，可能是因trastuzumabemtansine交叉應(yīng)用引起的2種推測是合理的結(jié)果。

　　交叉應(yīng)用trastuzumabemtansine的進一步研究并未計劃。在EMILIA中，交叉用藥僅涉及136/300例患者仍生存，而且在協(xié)議修訂時可能仍符合要求。這一因素提出了兩個明顯問題，第一，在這項分析中trastuzumabemtansine中位總生存期優(yōu)勢略微降低是否提示交叉應(yīng)用這種藥物的患者有不同的總生存結(jié)局；第二，如果計劃的交叉用藥消除總生存期差異，拉帕替尼+卡培他濱序貫trastuzumabemtansine的順序替代早期trastuzumabemtansine應(yīng)用是否合理，特別是在TH3RESA結(jié)果公布后？這些問題仍沒有獲得解決。

　　EMILIA顯示trastuzumabemtansine臨床上有顯著的無進展生存優(yōu)勢。HER2陽性乳腺癌在某些患者中可能進展迅速，臨床試驗顯示某些患者在一線治療過程中進展可能會出現(xiàn)體能狀況下降，不足以接受另外的治療。特別是在EMILIA試驗中，約25%的患者停用拉帕替尼和卡培他濱后沒有進一步的協(xié)議治療，TH3RESA試驗的對照組中約20%的患者沒有提及下一步治療。病例報告中疾病進展后省略的治療說明可能會部分地解釋這些研究結(jié)果，但是，在實踐中所觀察到的是這些患者的大部分體能會迅速惡化。

　　除了臨床判斷外，腫瘤學家對快速進展或者抗HER2治療的原發(fā)耐藥性缺少可靠的腫瘤標志物。有趣的是，PIK3CA突變在HER2-陽性乳腺癌中常見，對曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼但不包括trastuzumabemtansine的療效降低可以預(yù)測。不幸的是，這種相關(guān)性的臨床適用性仍未定義。

　　因此，分子定制的治療方案仍有吸引性，是研究的重點，在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中早期應(yīng)用活性藥物是一種明智策略。在EMILIA試驗中，trastuzumabemtansine導致的毒性比拉帕替尼和卡培他濱更具有可控性。而TH3RESA試驗中，與其他治療方案相比較，trastuzumabemtansine會降低3級和4級不良事件發(fā)生率。

　　總之，EMILIA試驗的最終總生存分析進一步支持trastuzumabemtansine在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的早期應(yīng)用，盡管TH3RESA結(jié)果顯示trastuzumabemtansine在后續(xù)治療中給藥也會延長生存期。EMILIA和TH3RESA報道的900多例死亡警示大家，盡管中位總生存期延長，但在HER2大多數(shù)患者中，陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然是一種致命疾病，未來還需要更多的研究。