以2012-2014年發(fā)表的隨機(jī)臨床試驗(yàn)三部曲的結(jié)果為基礎(chǔ)，HER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性的治療被重新確認(rèn)。這些結(jié)果使得單克隆抗體帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療在新確診的轉(zhuǎn)移性疾病患者中獲批，以及抗體-藥物偶聯(lián)物trastuzumabemtansine治療曲妥珠單抗-耐藥的轉(zhuǎn)移性疾病獲得批準(zhǔn)。

　　近期，LancetOncology雜志報(bào)道了兩項(xiàng)分析trastuzumabemtansine總生存期結(jié)果的試驗(yàn)。第一項(xiàng)是EMILIA試驗(yàn)，在研究開始時(shí)將trastuzumabemtansine與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（一種曲妥珠單抗-耐藥病變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療）進(jìn)行比較。另外一項(xiàng)是TH3RESA試驗(yàn)，在之前接受過曲妥珠單抗和拉帕替尼治療晚期疾病的女性中將trastuzumabemtansine與醫(yī)生選擇的治療方案進(jìn)行比較。

　　TH3RESA是首次報(bào)道驗(yàn)證性總生存分析的試驗(yàn)，trastuzumabemtansine組中位總生存期有6.9個(gè)月的顯著提高（風(fēng)險(xiǎn)比0.68，[95%CI0.54-0.85]；P=0.0007），對(duì)于之前已經(jīng)接受過多種治療方案的轉(zhuǎn)移性病變患者來說，trastuzumabemtansine治療帶來的生存期改善尤為顯著。

　　在EMILIA試驗(yàn)中，研究結(jié)論略有不同，因?yàn)樵?012年第二次中期分析時(shí)報(bào)道總生存優(yōu)勢(shì)顯著支持trastuzumabemtansine，使得該藥物注冊(cè)并且進(jìn)入快速臨床應(yīng)用資格。這些改變實(shí)踐的研究結(jié)果促使trastuzumabemtansine交叉提供給EMILIA（2012年5月開始交叉用藥）和TH3RESA（2012年9月后進(jìn)展期提供交叉用藥）對(duì)照組的患者。交叉trastuzumabemtansine使用不是預(yù)先計(jì)劃的，分別涉及EMILIA和TH3RESA不足1/3和1/2的患者。

　　根據(jù)發(fā)表在LancetOncology雜志上的事后分析顯示，交叉用藥并未顯著影響trastuzumabemtansine的總生存優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)在，這兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果證明無論轉(zhuǎn)移性疾病接受過幾線治療，當(dāng)給患者提供trastuzumabemtansine時(shí)，都會(huì)給總生存期帶來積極影響。那么，應(yīng)該盡早地給對(duì)曲妥珠單抗（和帕妥珠單抗）耐藥的患者提供trastuzumabemtansine嗎？或者還是將這種藥物作為其他方案嘗試后的一種補(bǔ)救治療？

　　描述性最終總生存分析的死亡人數(shù)是EMILIA第二次中期分析的兩倍，總生存期優(yōu)勢(shì)被證實(shí)有臨床相關(guān)性，與研究假設(shè)一致。值得注意的是，拉帕替尼和卡培他濱中斷后交叉使用trastuzumabemtansine的中位過渡時(shí)間約1年（51.2個(gè)周[IQR15.4-87.2]）。這個(gè)結(jié)果提示，額外的抗-HER2治療可能提供給了一些接受拉帕替尼+卡培他濱和trastuzumabemtansine的女性。因此，在EMILIA試驗(yàn)中接受交叉治療的患者與那些入組TH3RESA試驗(yàn)的患者相似，也顯示trastuzumabemtansine顯著延長(zhǎng)總生存期。由于EMILIA中支持trastuzumabemtansine的中位總生存期（4.0個(gè)月）比之前報(bào)道的5.8個(gè)月的要短，可能是因trastuzumabemtansine交叉應(yīng)用引起的2種推測(cè)是合理的結(jié)果。

　　交叉應(yīng)用trastuzumabemtansine的進(jìn)一步研究并未計(jì)劃。在EMILIA中，交叉用藥僅涉及136/300例患者仍生存，而且在協(xié)議修訂時(shí)可能仍符合要求。這一因素提出了兩個(gè)明顯問題，第一，在這項(xiàng)分析中trastuzumabemtansine中位總生存期優(yōu)勢(shì)略微降低是否提示交叉應(yīng)用這種藥物的患者有不同的總生存結(jié)局；第二，如果計(jì)劃的交叉用藥消除總生存期差異，拉帕替尼+卡培他濱序貫trastuzumabemtansine的順序替代早期trastuzumabemtansine應(yīng)用是否合理，特別是在TH3RESA結(jié)果公布后？這些問題仍沒有獲得解決。

　　EMILIA顯示trastuzumabemtansine臨床上有顯著的無進(jìn)展生存優(yōu)勢(shì)。HER2陽性乳腺癌在某些患者中可能進(jìn)展迅速，臨床試驗(yàn)顯示某些患者在一線治療過程中進(jìn)展可能會(huì)出現(xiàn)體能狀況下降，不足以接受另外的治療。特別是在EMILIA試驗(yàn)中，約25%的患者停用拉帕替尼和卡培他濱后沒有進(jìn)一步的協(xié)議治療，TH3RESA試驗(yàn)的對(duì)照組中約20%的患者沒有提及下一步治療。病例報(bào)告中疾病進(jìn)展后省略的治療說明可能會(huì)部分地解釋這些研究結(jié)果，但是，在實(shí)踐中所觀察到的是這些患者的大部分體能會(huì)迅速惡化。

　　除了臨床判斷外，腫瘤學(xué)家對(duì)快速進(jìn)展或者抗HER2治療的原發(fā)耐藥性缺少可靠的腫瘤標(biāo)志物。有趣的是，PIK3CA突變?cè)贖ER2-陽性乳腺癌中常見，對(duì)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼但不包括trastuzumabemtansine的療效降低可以預(yù)測(cè)。不幸的是，這種相關(guān)性的臨床適用性仍未定義。

　　因此，分子定制的治療方案仍有吸引性，是研究的重點(diǎn)，在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中早期應(yīng)用活性藥物是一種明智策略。在EMILIA試驗(yàn)中，trastuzumabemtansine導(dǎo)致的毒性比拉帕替尼和卡培他濱更具有可控性。而TH3RESA試驗(yàn)中，與其他治療方案相比較，trastuzumabemtansine會(huì)降低3級(jí)和4級(jí)不良事件發(fā)生率。

　　總之，EMILIA試驗(yàn)的最終總生存分析進(jìn)一步支持trastuzumabemtansine在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的早期應(yīng)用，盡管TH3RESA結(jié)果顯示trastuzumabemtansine在后續(xù)治療中給藥也會(huì)延長(zhǎng)生存期。EMILIA和TH3RESA報(bào)道的900多例死亡警示大家，盡管中位總生存期延長(zhǎng)，但在HER2大多數(shù)患者中，陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然是一種致命疾病，未來還需要更多的研究。