過去10年，我國和印度在制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展導(dǎo)向與獲得結(jié)果的截然不同(僅限小分子化學(xué)藥領(lǐng)域)

　　【點評】

　　如果說2007年是我國制藥產(chǎn)業(yè)歷經(jīng)數(shù)起嚴(yán)重藥害事件后自我革新的開始，那也只是在雜質(zhì)要求與研究上的提升，而在溶出和有效性上沒有較以往的任何改觀與嬗變！究其原因，還是作為行業(yè)指揮官的藥審中心(CDE)不重視溶出，僅關(guān)注雜質(zhì)、要求企業(yè)“將雜質(zhì)研究進行到底”的專業(yè)導(dǎo)向所致。結(jié)果使得全行業(yè)偏廢了在藥劑上的精耕細(xì)作，更遑論對溶出度試驗的正確理解，造成目前行業(yè)內(nèi)“合成高手比比皆是、制劑高手寥寥無幾”的局面。

　　同時，國家層面鼓勵創(chuàng)新藥、并從2008年起投入巨資進行推動，社會上各路資金也是躍躍欲試、趨之若鶩，使得大量企業(yè)隨波逐流，都想分得一杯羹，結(jié)果使得眾人“眼高手低”——輕視仿制制劑開發(fā)。

　　反觀印度：全神貫注、心無旁騖地專注仿制藥，早已完全掌握了仿制藥研發(fā)精髓與核心，且在各種劑型上全面開花。結(jié)果，現(xiàn)今該國仿制藥占領(lǐng)了全世界大量市場，滲透到各個層面，成為該國引以為傲的“國家名片”，并將我國制藥業(yè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后。我國若不是2015年下半年，“國家仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作”的再次起航使眾人終于意識到制劑重要性的話，也許大家還在大煉鋼鐵般地?fù)鸽s質(zhì)，還在全民鉆研創(chuàng)新藥呢。

　　緩控釋制劑關(guān)鍵性釋放曲線

　　序列

　　模擬體內(nèi)的體外條件

　　溶出介質(zhì)

　　溶出條件

　　1胃腸道pH

　　0.1N鹽酸溶液

　　900mL，籃法，50rpm

　　pH4.5醋酸鹽緩沖液

　　pH6.8磷酸鹽緩沖液

　　水

　　2禁食狀態(tài)

　　0.1N鹽酸溶液

　　500mL，籃法，50rpm

　　3胃蠕動

　　0.1N鹽酸溶液

　　900mL，

　　籃法，25、75和100rpm

　　40.1N鹽酸溶液

　　900mL，籃法/漿法對比

　　5乙醇攝入狀態(tài)

　　0.1N鹽酸溶液，

　　5%、10%、20%和40%乙醇

　　900mL，籃法，50rpm

　　【點評】

　　看到該表格，本人驚呆了！這也正是促使本人撰寫此文的原因。這些釋放曲線中的部分研究甚至比日本做得還要詳盡，考慮得還周全。

　　窺斑見豹、不禁驚嘆印度仿制藥質(zhì)量確實已臻于原研藥，即仿制制劑研發(fā)目標(biāo)就是最大限度地做到體外釋放行為與原研制劑一致（多層次、多角度、多方法），因為這些體外條件可模擬各類人群體內(nèi)環(huán)境和情形，從而促使仿制藥內(nèi)在品質(zhì)無限趨近原研藥，進而實現(xiàn)臨床上對于所有患者放心大膽地替代原研藥。

　　詳解如下

　　序列-1研究

　　槳法50轉(zhuǎn)≈籃法50轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈籃法100轉(zhuǎn)（樣品在籃外，即沉于杯底）。

　　這一點本人在《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2012年第3期發(fā)表的“如何科學(xué)、客觀地制訂溶出度試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”一文中有詳盡闡述。所以，序列-1研究等同于《日本指導(dǎo)原則》中的槳板法50轉(zhuǎn)、4個基本介質(zhì)剖析原研制劑釋放曲線。

　　序列-2研究

　　采用500ml模擬空腹?fàn)顟B(tài)。

　　這一研究在《日本指導(dǎo)原則》中不具備。

　　序列-3研究

　　采用25轉(zhuǎn)模擬70-90歲老年人胃腸道蠕動強度（100轉(zhuǎn)模擬青年人和75轉(zhuǎn)模擬中年人）。

　　這一點在《日本指導(dǎo)原則》中也不具備！由此可見，印度已十分關(guān)注老年人用藥，更加貼近臨床實際情形，且絕不局限和迷信于采用年輕力壯小伙子進行受試者的生物等效性(BE)試驗結(jié)果（否則根本無需進行如此低轉(zhuǎn)速的比對研究）。

　　序列-4研究

　　要求仿制制劑無論是采用槳板法還是轉(zhuǎn)籃法，體外釋放行為均需與原研制劑一致，這一點與《日本指導(dǎo)原則》一致。

　　序列-5研究

　　旨在杜絕仿制制劑發(fā)生“劑量傾瀉現(xiàn)象（dose-dumping）”，探明受到外來刺激時（如喝酒），其釋放行為依然要與原研制劑一致。美國采用“溶出介質(zhì)中加一定比例乙醇”方法，日本采用槳板法/200轉(zhuǎn)方式。

　　膽汁及膽堿影響

　　日本還有1條“槳板法/50轉(zhuǎn)，含1.0%吐溫-80的7.5介質(zhì)”研究，以模擬膽汁流入消化道、分泌出的膽堿對藥物釋放的影響。該曲線研究依然十分重要。

　　近期就有企業(yè)反映：由于未做該研究，導(dǎo)致BE試驗失??；隨后測定該曲線時，才發(fā)現(xiàn)釋放行為的顯著性差異，大有“早知今日、何必當(dāng)初”之懊惱與“未靜心閱讀本人文章”之悔意。

　　現(xiàn)以日本一家公司研制的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊（原研為德國勃林格殷格翰公司）”仿制制劑開發(fā)為例，展示《日本指導(dǎo)原則》規(guī)定的緩控釋制劑關(guān)鍵性9條釋放曲線的具體情形（前7條為槳板法，后2條為轉(zhuǎn)籃法）。

　　解讀如下

　　1.測定仿制制劑時，依然測定了與原研制劑取點相同的大量時間點（f2因子計算僅采用3-5個點），其目的就是向?qū)徳u老師“炫耀”：我公司制劑水平高、可以做到每一介質(zhì)的每一時間點釋放量均與原研藥一致！

　　2.日本藥監(jiān)局為追求“和諧”，不建議仿制藥企業(yè)強仿，待原研藥專利期后仿制時要求制劑機理必須與原研藥一致，不允許殊途同歸。由于制劑機理一致，體外釋放行為才具可比性。

　　3.歐美強調(diào)創(chuàng)新，很多仿制藥企業(yè)追求強仿，由于原研藥尚未過專利期，就必須采用不同于原研藥的制劑機理。如此，則無需也無法與原研制劑進行體外釋放行為的比較，只能自行建立釋放度試驗法，并通過多次/場人體（預(yù)）BE試驗來驗證仿制制劑體內(nèi)生物利用度與原研制劑的一致性，所以此時的研發(fā)經(jīng)費與時間都將大幅增加，這也是《美國藥典》中一個緩控釋制劑品種往往收載了多個釋放度試驗條件的原因。

　　3測定法不必拘泥于液相

　　紫外法如能勝任完全可行

　　開發(fā)了紫外分光光度法檢測鹽酸文拉法辛溶出度方法。

　　【點評】

　　由于本品規(guī)格較大（37.5mg和75mg），故紫外法的靈敏度與準(zhǔn)確度完全可行，所以印度學(xué)者并未機械地采用液相法，而是采用了事半功倍、多快好省的紫外法。

　　4仿制藥研發(fā)的重點是制劑、而非雜質(zhì)

　　從本文可見：一個緩控釋仿制制劑開發(fā)，需做到在如此多的釋放度條件下、溶出行為均與原研藥一致，可想而知制劑開發(fā)的難度和給制劑研發(fā)人員帶來的挑戰(zhàn)。但這僅僅是國家設(shè)定的最低要求，企業(yè)完全可開展更多的溶出曲線研究！

　　這些研究將促使其后的BE試驗順利通過；

　　這些研究是仿制制劑研發(fā)應(yīng)該付出的努力與代價；

　　這些研究才是本行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)的核心體現(xiàn)！

　　通過原文，我們可以清晰地看到：印度制劑水平確已取得突飛猛進的發(fā)展；正是仿制藥的物美價廉，使其具備了全民可及性，才使得該國人口平均壽命近10年增加了3~5歲。

　　同時，大量的分析測試工作使得對溶出儀的需求激增，這讓本人回想起10年前的3個場景：

　　2一位就職于加拿大最大的仿制藥公司的大學(xué)同學(xué)來單位問候本人時，我自豪地帶他參觀我所溶出儀房間（擺放了近20臺全世界各品牌溶出儀）；他看后輕描淡寫地說到：我們加拿大公司里有250臺溶出儀，溶出儀廠商派專人長期進駐公司做維護！

　　2另一位任職于某國際品牌溶出儀駐中國區(qū)代理的同學(xué)，去國外總部開會時被嘲笑到：偌大個中國，幾千家藥企，一年僅賣掉10+臺；而印度一年可輕松賣掉500+臺，不知你們國家的仿制藥怎么做的！

　　2一位從瑞士世界衛(wèi)生組織（WHO）進修歸來的同學(xué)感慨道：WHO招標(biāo)，制劑標(biāo)的幾乎均被印度企業(yè)摘得，我國幾近沒有、只有大量的原料藥出口，而原料藥不是藥、是化工品，唯有制劑才是藥！

　　更振聾發(fā)聵的是：幾年前，本人的一位印度友人開玩笑地說到，“謝老師、再過20年，我們印度人也會像發(fā)達國家那樣，不做原料藥、只做制劑了，如此霧霾和污染也將遠(yuǎn)離印度，留給您們中國了”。

　　這些現(xiàn)象都是我國長期忽視溶出、過度強調(diào)雜質(zhì)的結(jié)果。

　　可喜的是，隨著國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量日益受到各方關(guān)注，隨著2015年下半年起B(yǎng)E試驗的規(guī)范性被加強后，全行業(yè)終于開始重視藥劑、關(guān)注溶出了，使得溶出儀銷售呈現(xiàn)井噴。

　　在下就此預(yù)言，何時在各家企業(yè)、各藥檢機構(gòu)呈現(xiàn)溶出儀:液相儀=1:1，且液相是為溶出服務(wù)，而非為摳雜質(zhì)服務(wù)時，我國口服固體制劑仿制藥距離騰飛、距離趕上印度的那一天就不遠(yuǎn)了！

　　最后，再次寄語藥劑人員：潛心研究工業(yè)藥劑學(xué)，力爭將5-10個品種的多條溶出曲線均做到與原研制劑一致（不要放松對自己的專業(yè)要求），您就一定可以成為制劑高手，屆時企業(yè)需要你、患者需要你、國家需要你，努力吧！