QbD產(chǎn)生背景

　　隨著制藥工業(yè)趨向國際化，全球新市場開拓的需求，各國藥品注冊和技術要求的不同，試驗與申報的周期長且費用昂貴等諸多因素，歐洲、日本、美國三方藥品管理當局及三方制藥企業(yè)管理機構(gòu)于1990年共同發(fā)起，成立了ICH組織（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH，人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會），以對三方國家內(nèi)人用藥品注冊技術規(guī)定的現(xiàn)存差異進行組織和協(xié)調(diào)。

　　在ICH發(fā)布的Q8（PharmaceuticalDevelopment，Q8）藥物研發(fā)中指出，質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設計賦予的。要想獲得良好的設計，必須增加對產(chǎn)品的理解和對生產(chǎn)的全過程控制。

　　ICHQ8旨在對藥物研發(fā)和生產(chǎn)尋求一種預期的狀態(tài)，即：

　　（1）通過有效生產(chǎn)工藝設計，達到并保證產(chǎn)品質(zhì)量和性能；

　　（2）產(chǎn)品標準基于對配方設計和工藝因素如何影響產(chǎn)品性能的機制化的理解；

　　（3）影響持續(xù)改進和連續(xù)“實時”確保質(zhì)量的能力。

　　“質(zhì)量源于設計”（QualitybyDesign，QbD）。其定義為：在可靠的科學和質(zhì)量風險管理基礎之上的，預先定義好目標并強調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法。

　　QbD簡介

　　FDA對QbD系統(tǒng)的要求：產(chǎn)品的設計要符合患者的要求，設計的過程要始終符合產(chǎn)品的質(zhì)量特性，充分了解各類成份及過程參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，充分尋找過程中各種可變因素的來源，不斷地更新與監(jiān)測過程以保證穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。實施QbD理念是將PAT（ProcessAnalyticalTechnology，PAT，過程分析技術）與RM（RiskManagement，RM，風險管理）綜合應用于藥品開發(fā)的過程，其目的并不是消除生產(chǎn)中的偏差，而是建立一種可以在特定范圍內(nèi)通過調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。通過QbD可以找出這個范圍，并建立設計空間。ICHQ8對設計空間的定義為“已被證明有質(zhì)量保障作用的物料變量和工藝參數(shù)的多維組合和相互作用”，就是各種影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵因素和參數(shù)的組合。

　　QbD的應用

　　目前人們對QbD的關注日益加深。在藥品注冊前期，許多公司在工藝研發(fā)階段投入了大量的精力和資金進行研究，其目的是在研究中形成建立“設計空間”所需的科學基礎，并從中找出存在于物料和生產(chǎn)工藝中的一系列變量，使得工藝參數(shù)由“固定的”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;可變的”（如圖1、2所示）。對工藝參數(shù)產(chǎn)生如此優(yōu)化和提升的關鍵是，對工藝的深入和透徹理解。這樣，藥企就可以通過QbD的應用，減少藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風險，降低生產(chǎn)成本，縮短投資回報時間。

　　我們可以拓展得到，QbD理念在產(chǎn)品生命周期中的實施應用過程：

　?。?）目標產(chǎn)品概況-定義目標產(chǎn)品的用途和預定義產(chǎn)品質(zhì)量（如臨床關聯(lián)性、功效、安全性）。對于口服速釋固體制劑而言，典型的目標產(chǎn)品概括一般包括性狀、鑒別、含量或含量均勻性、純度或有關物質(zhì)、溶出度等；

　　（2）工藝概括-列出對物料操作的不同單元。如稱量、粉碎、制粒、總混、壓片、包衣、包裝等；

　?。?）知識-對工藝知識（物料處理工藝、操作單元選擇等）進行總結(jié)，通過初始風險分析來確定關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)；

　　（4）工藝研發(fā)-借助DoE（DesignofExperiments，DoE，實驗設計），PAT，RA（RiskAssessment，RA，風險分析）和風險控制等工具來深入研究。使用這些實用性較強的方法和技術，將會提高對產(chǎn)品和工藝的理解；

　?。?）空間設計-總結(jié)對物料和工藝的理解，判斷和描述質(zhì)量保證的多維空間；

　　（6）控制策略-在設計空間內(nèi)確定控制策略，以指導商業(yè)化生產(chǎn)；

　　（7）持續(xù)改進-基于對產(chǎn)品和工藝知識的理解和質(zhì)量風險管理（物料、位置、范圍等），對生命周期管理提出意見和改進，保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

　　在應用“質(zhì)量源于設計”時，以下三個關鍵因素需要關注：工藝理解，設計空間，工藝改進。

　　3.1工藝理解

　　依照QbD理念，產(chǎn)品的質(zhì)量不是靠最終的檢測來實現(xiàn)的，而是通過工藝設計出來的，這就要求我們在生產(chǎn)過程中對工藝過程進行“實時質(zhì)量保證”，保證工藝的每個步驟的輸出都是符合質(zhì)量要求的。

　　要實現(xiàn)“實時質(zhì)量保證”，就需要在工藝開發(fā)時明確關鍵工藝參數(shù)，要充分理解關鍵工藝參數(shù)的形成及其與產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性之間的關系，即關鍵工藝參數(shù)是如何影響產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性的。這樣在大生產(chǎn)時，只要對關鍵工藝參數(shù)進行實時的監(jiān)測和控制，保證關鍵工藝參數(shù)是合格的，就能保證產(chǎn)品質(zhì)量達到要求。比如：濕法制粒工序時中的混合轉(zhuǎn)速和時間、粉碎轉(zhuǎn)速和時間；總混工序中的混合轉(zhuǎn)速及時間等。

　　3.2設計空間

　　通過對知識空間的風險評估和對試驗方法、文件資料的研究，我們可以界定出相應的設計空間。設計空間是指一個可以生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的參數(shù)空間。設計空間的優(yōu)勢在于為工藝控制策略提供一個更寬的操作面，在這個操作面內(nèi)，物料的既有特性和對應工藝參數(shù)可以無需重新申請進行變化，因此，在設計空間范圍內(nèi)改變操作無需申報，如設計空間與生產(chǎn)規(guī)?；蛟O備無關，在可能的生產(chǎn)規(guī)模、設備或地點變更無需補充申請。

　　其中：

　　控制空間-常規(guī)操作范圍；

　　設計空間-已證明的接受范圍；

　　知識空間-先驗知識（公開領域或內(nèi)部文件）、生產(chǎn)經(jīng)驗、藥物開發(fā)研究、傳統(tǒng)的實驗設計、生產(chǎn)經(jīng)驗、工藝理解等。

　　工藝開發(fā)得到的生產(chǎn)工藝可能具有多個控制空間，不同的控制空間有不同的控制策略，這些控制空間總稱為知識空間。

　　ICHQ8對控制策略的定義為“源于對現(xiàn)有產(chǎn)品與工藝的理解，確保工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量的一系列有計劃的控制。這些控制包括：藥用物質(zhì)、制劑產(chǎn)品與成分、設施與設備操作條件、過程中間控制、成品標準以及與之相關的方法、監(jiān)測頻率等相關的參數(shù)與屬性”。所有產(chǎn)品的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，無論其是否被歸類為關鍵，均屬于控制策略范疇。建立有效、適當?shù)目刂撇呗允撬幤烽_發(fā)階段的重要任務之一?？刂撇呗缘闹贫ㄊ且郧捌讷@得的知識與經(jīng)驗為基礎的，其過程有效性體現(xiàn)在對生產(chǎn)工藝的受控性進行指示，而其最終的目的是保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合工藝要求?？刂撇呗允腔趯に嚨娘L險分析與管理而建立的?？刂撇呗砸蛩匕ǎ涸峡刂啤⒅虚g產(chǎn)品與放行標準、性能參數(shù)、工藝參數(shù)設置點與范圍、工藝監(jiān)測以及保存時間等。在知識空間范圍內(nèi)，采用任何一種可能的控制空間都能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。企業(yè)可以從諸多的控制策略中選擇適合于自身的一個，以滿足其商業(yè)生產(chǎn)。

　　3.3工藝改進

　　持續(xù)地改進和提高是QbD理念的一部分，這樣做會提高實際生產(chǎn)中的靈活性，并且使得關鍵技術能夠在研發(fā)和生產(chǎn)之間得到交流。此外，通過對商業(yè)生產(chǎn)數(shù)據(jù)的評估，可以確定工藝改進的最佳方式。QbD的實施是團隊努力對已有工藝改進的結(jié)果，工藝的改進最終增加了對工藝的理解，減少工藝的變異并實時保證質(zhì)量。

　　如果CQA的變異不在可接受的范圍內(nèi)，就要進行調(diào)查分析，找出原因并實施改進糾正措施。改進后的控制策略若不在現(xiàn)有的控制空間內(nèi)，那就會產(chǎn)生新的控制空間，新的控制空間以在原有的設計空間內(nèi)為宜。

　　如果知道導致CQA產(chǎn)生變異的原因，可以使用現(xiàn)有的質(zhì)量標準或操作規(guī)程對修改后的工藝進行測試，以證明新的控制策略達到了目標效果。新的工藝測量方法可能需要更先進的能夠?qū)QA進行在線實時檢測的儀器。這些來自于PAT的實時檢測數(shù)據(jù)具有“實時質(zhì)量保證”的作用。通過類似于SPC（StatisticalProcessControl，SPC，統(tǒng)計過程控制）控制圖或其他方式來判斷一個工藝是否穩(wěn)定于有效的控制中。例如：過程能力與過程性能分析以及相應的指數(shù)CPK和PPK，過程監(jiān)控等都是常見的分析數(shù)據(jù)的方法。

　　應用QbD的意義

　　將科學的基于風險的方法應用于產(chǎn)品、工藝研發(fā)和生產(chǎn)中，可以使生產(chǎn)資源得到更清晰的優(yōu)化。同時，理解產(chǎn)品和工藝設計，并且將這些理念與患者需求相聯(lián)系，這將會對提高企業(yè)生產(chǎn)效率和工藝能力有較大的幫助。依照QbD原則進行新藥和已上市產(chǎn)品的工藝研究，可以更加科學地保證藥品質(zhì)量、降低監(jiān)管風險，使藥品開發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管更好地、可持續(xù)地滿足人民群眾對藥品安全性、有效性的需求。而鑒于QbD理念推出不久，體系還需要通過理論研究和實踐進行完善，這也為我國制藥行業(yè)監(jiān)管和參與規(guī)則制定方面提供了很好的機會。

　　將質(zhì)量源于設計的理念有效地應用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、審評和監(jiān)管，不但對提高藥品的質(zhì)量，而且對創(chuàng)新藥在中國的發(fā)展，都有其現(xiàn)實意義和深遠的歷史意義。