依照QbD理念，產(chǎn)品的質(zhì)量不是靠最終的檢測(cè)來實(shí)現(xiàn)的，而是通過工藝設(shè)計(jì)出來的，這就要求我們?cè)谏a(chǎn)過程中對(duì)工藝過程進(jìn)行“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”，保證工藝的每個(gè)步驟的輸出都是符合質(zhì)量要求的。

　　要實(shí)現(xiàn)“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”，就需要在工藝開發(fā)時(shí)明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，要充分理解關(guān)鍵工藝參數(shù)的形成及其與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系，即關(guān)鍵工藝參數(shù)是如何影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的。這樣在大生產(chǎn)時(shí)，只要對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)和控制，保證關(guān)鍵工藝參數(shù)是合格的，就能保證產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到要求。比如：濕法制粒工序時(shí)中的混合轉(zhuǎn)速和時(shí)間、粉碎轉(zhuǎn)速和時(shí)間；總混工序中的混合轉(zhuǎn)速及時(shí)間等。

　　3.2設(shè)計(jì)空間

　　通過對(duì)知識(shí)空間的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和對(duì)試驗(yàn)方法、文件資料的研究，我們可以界定出相應(yīng)的設(shè)計(jì)空間。設(shè)計(jì)空間是指一個(gè)可以生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的參數(shù)空間。設(shè)計(jì)空間的優(yōu)勢(shì)在于為工藝控制策略提供一個(gè)更寬的操作面，在這個(gè)操作面內(nèi)，物料的既有特性和對(duì)應(yīng)工藝參數(shù)可以無需重新申請(qǐng)進(jìn)行變化，因此，在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)改變操作無需申報(bào)，如設(shè)計(jì)空間與生產(chǎn)規(guī)模或設(shè)備無關(guān)，在可能的生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備或地點(diǎn)變更無需補(bǔ)充申請(qǐng)。

　　其中：

　　控制空間-常規(guī)操作范圍；

　　設(shè)計(jì)空間-已證明的接受范圍；

　　知識(shí)空間-先驗(yàn)知識(shí)（公開領(lǐng)域或內(nèi)部文件）、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、藥物開發(fā)研究、傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、工藝?yán)斫獾取?/p>

　　工藝開發(fā)得到的生產(chǎn)工藝可能具有多個(gè)控制空間，不同的控制空間有不同的控制策略，這些控制空間總稱為知識(shí)空間。

　　ICHQ8對(duì)控制策略的定義為“源于對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品與工藝的理解，確保工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量的一系列有計(jì)劃的控制。這些控制包括：藥用物質(zhì)、制劑產(chǎn)品與成分、設(shè)施與設(shè)備操作條件、過程中間控制、成品標(biāo)準(zhǔn)以及與之相關(guān)的方法、監(jiān)測(cè)頻率等相關(guān)的參數(shù)與屬性”。所有產(chǎn)品的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，無論其是否被歸類為關(guān)鍵，均屬于控制策略范疇。建立有效、適當(dāng)?shù)目刂撇呗允撬幤烽_發(fā)階段的重要任務(wù)之一?？刂撇呗缘闹贫ㄊ且郧捌讷@得的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)的，其過程有效性體現(xiàn)在對(duì)生產(chǎn)工藝的受控性進(jìn)行指示，而其最終的目的是保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合工藝要求。控制策略是基于對(duì)工藝的風(fēng)險(xiǎn)分析與管理而建立的。控制策略因素包括：原料控制、中間產(chǎn)品與放行標(biāo)準(zhǔn)、性能參數(shù)、工藝參數(shù)設(shè)置點(diǎn)與范圍、工藝監(jiān)測(cè)以及保存時(shí)間等。在知識(shí)空間范圍內(nèi)，采用任何一種可能的控制空間都能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。企業(yè)可以從諸多的控制策略中選擇適合于自身的一個(gè)，以滿足其商業(yè)生產(chǎn)。

　　3.3工藝改進(jìn)

　　持續(xù)地改進(jìn)和提高是QbD理念的一部分，這樣做會(huì)提高實(shí)際生產(chǎn)中的靈活性，并且使得關(guān)鍵技術(shù)能夠在研發(fā)和生產(chǎn)之間得到交流。此外，通過對(duì)商業(yè)生產(chǎn)數(shù)據(jù)的評(píng)估，可以確定工藝改進(jìn)的最佳方式。QbD的實(shí)施是團(tuán)隊(duì)努力對(duì)已有工藝改進(jìn)的結(jié)果，工藝的改進(jìn)最終增加了對(duì)工藝的理解，減少工藝的變異并實(shí)時(shí)保證質(zhì)量。

　　如果CQA的變異不在可接受的范圍內(nèi)，就要進(jìn)行調(diào)查分析，找出原因并實(shí)施改進(jìn)糾正措施。改進(jìn)后的控制策略若不在現(xiàn)有的控制空間內(nèi)，那就會(huì)產(chǎn)生新的控制空間，新的控制空間以在原有的設(shè)計(jì)空間內(nèi)為宜。

　　如果知道導(dǎo)致CQA產(chǎn)生變異的原因，可以使用現(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或操作規(guī)程對(duì)修改后的工藝進(jìn)行測(cè)試，以證明新的控制策略達(dá)到了目標(biāo)效果。新的工藝測(cè)量方法可能需要更先進(jìn)的能夠?qū)QA進(jìn)行在線實(shí)時(shí)檢測(cè)的儀器。這些來自于PAT的實(shí)時(shí)檢測(cè)數(shù)據(jù)具有“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”的作用。通過類似于SPC（StatisticalProcessControl，SPC，統(tǒng)計(jì)過程控制）控制圖或其他方式來判斷一個(gè)工藝是否穩(wěn)定于有效的控制中。例如：過程能力與過程性能分析以及相應(yīng)的指數(shù)CPK和PPK，過程監(jiān)控等都是常見的分析數(shù)據(jù)的方法。

　　應(yīng)用QbD的意義

　　將科學(xué)的基于風(fēng)險(xiǎn)的方法應(yīng)用于產(chǎn)品、工藝研發(fā)和生產(chǎn)中，可以使生產(chǎn)資源得到更清晰的優(yōu)化。同時(shí)，理解產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)，并且將這些理念與患者需求相聯(lián)系，這將會(huì)對(duì)提高企業(yè)生產(chǎn)效率和工藝能力有較大的幫助。依照QbD原則進(jìn)行新藥和已上市產(chǎn)品的工藝研究，可以更加科學(xué)地保證藥品質(zhì)量、降低監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，使藥品開發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管更好地、可持續(xù)地滿足人民群眾對(duì)藥品安全性、有效性的需求。而鑒于QbD理念推出不久，體系還需要通過理論研究和實(shí)踐進(jìn)行完善，這也為我國(guó)制藥行業(yè)監(jiān)管和參與規(guī)則制定方面提供了很好的機(jī)會(huì)。

　　將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念有效地應(yīng)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、審評(píng)和監(jiān)管，不但對(duì)提高藥品的質(zhì)量，而且對(duì)創(chuàng)新藥在中國(guó)的發(fā)展，都有其現(xiàn)實(shí)意義和深遠(yuǎn)的歷史意義。