一，中試的重要性

　　當藥品研發(fā)的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個必小型實驗規(guī)模放大50～100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反應條件的變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。

　　簡單地說，中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗，是小試到工業(yè)化生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)。中試試是根據(jù)小試實驗研究工業(yè)化可行的方案，它進一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學反應條件的變化規(guī)律，并解決實驗室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設計依據(jù)。雖然化學反應的本質(zhì)不會因?qū)嶒炆a(chǎn)的不同而改變，但各步化學反應的最佳反應工藝條件，則可能隨實驗規(guī)模和設備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。

　　小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學小試解決了所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟技術(shù)指標達到預期要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經(jīng)濟技術(shù)指標，當然規(guī)模也擴大了。該過程也不乏創(chuàng)新、發(fā)明的內(nèi)容。如：小試中將一種物料從一個容器定量的移入另一器皿，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類型、何種規(guī)格、何種材質(zhì)的泵，采用何種計量方式，以及所涉及的安全、環(huán)保、防腐等一系列問題，這就不是簡單的放大了，有時要解決此類問題也頗令人傷腦筋，甚至很難達到滿意的結(jié)果，中試就是要解決諸如此類的釆用工業(yè)裝置與手段過程中所碰到的問題；不僅包含小試中非常注意的物料衡算，也包括小試中不大在意的熱量、動量的衡算問題……為進一步擴大規(guī)模，實現(xiàn)真正工業(yè)意義的經(jīng)濟規(guī)模的大生產(chǎn)提供可靠的流程手段及數(shù)據(jù)基礎。

　　研究機構(gòu)一般側(cè)重于小試研究，企業(yè)側(cè)重于工業(yè)化生產(chǎn)。但由于人力，物力和資金的關(guān)系，中間實驗往往被研究機構(gòu)和企業(yè)所忽視。我們應該體會到原料藥的制備應原料藥的研發(fā)規(guī)律，即科學的按照小試－中試－工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)律進行。原料藥及中間體開發(fā)的一般步驟是：文獻查閱－小試探索－中試研究－工業(yè)化生產(chǎn)。

　　二，中試的目的

　　首先來說說中試的目的。中試是從小試實驗到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在模型化生產(chǎn)設備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設備進行生產(chǎn)的過程，其設備的設計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設備選型，為工業(yè)化設計提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗證，復審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術(shù)指標是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗。總之，中試放大要證明各個化學單元反應的工藝條件和操作過程，在使用規(guī)定的原材料的情況下，在模型設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)量指標的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等經(jīng)濟技術(shù)指標能為市場接受；三廢的處理方案和措施的制訂能為環(huán)保部門所接受；安全，防火，防爆等措施能為消防，公安部門所接受；提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。

　　三，中試放大研究的內(nèi)容

　　1，生產(chǎn)工藝路線的復審

　　一般情況下，單元反應的方法和生產(chǎn)工藝路線應在實驗室階段就基本確定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應工業(yè)化生產(chǎn)。但是當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。

　　2，設備材質(zhì)與型式的選擇

　　開始中試放大時應考慮所需的各種設備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質(zhì)的選擇。

　　3，攪拌器型式與攪拌速度的考查

　　藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效果好，傳熱，傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應特點注意研究攪拌器的形式，考察攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器形式和時宜的攪拌速度。

　　4，反應條件的進一步研究

　　實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大的要求。應該就其中的主要影響因素，如熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更適合的反應條件。

　　5，工藝流程與操作方法的確定

　　在中試放大階段由于處理物料量的增加，因而有必要考慮反應與后處理的操作方法如何適應工業(yè)化生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序，簡化操作。

　　6，原材料和中間體的質(zhì)量控制

　　原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。原材料和中間體質(zhì)量標準的制定。

　　四，進行中試的條件

　　實驗進行到什么階段才進行中試呢？簡單地說，中試是小試工藝和設備的結(jié)合問題。所以進行中試至少要具備下列的條件：

　　1，小試合成路線已確定，小試工藝已成熟，產(chǎn)品收率穩(wěn)定且質(zhì)量可靠。

　　成熟的小試工藝應具備的條件是：合成路線確定；操作步驟明晰；反應條件確定；提純方法可靠等。

　　2，小試的工藝考察已完成。已取得小試工藝多批次穩(wěn)定詳實的實驗數(shù)據(jù)；進行了3～5批小試穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝穩(wěn)定可行。

　　3，對成品的精制，結(jié)晶，分離和干燥的方法及要求已確定。

　　4，建立了質(zhì)量標準和檢測分析方法已成熟確定。包括最終產(chǎn)品，中間體和原材料的檢測分析方法。

　　5，某些設備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實驗已經(jīng)進行。

　　6，進行了物料衡算。

　　7，三廢問題已有初步的處理方法。

　　8，已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。

　　9，已提出安全生產(chǎn)的要求。

　　五，中試放大的方法

　　關(guān)于中試放大的方法重要下面幾種有：

　　經(jīng)驗放大法：主要是憑借研發(fā)經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應器的特征和反應條件。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

　　相似放大法：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學過程的放大。

　　數(shù)學模擬放大法：是應用計算機技術(shù)的放大法。它是工業(yè)研究中常用地模擬方法，在兵器工業(yè)中應用較為廣泛。現(xiàn)在引入了制藥行業(yè)，它是今后發(fā)展的方向。

　　此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設計數(shù)據(jù)。其優(yōu)點是費用低廉，建設快?，F(xiàn)在國外地制藥設備廠商已注意到這方面的需求，已經(jīng)設計制造了這類裝置。

　　六，中試放大階段的任務

　　中試生產(chǎn)是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應在工廠或?qū)ｉT的中試車間進行。中試生產(chǎn)的任務主要有以下十點，實踐中可以根據(jù)不同情況，分清主次，有計劃有組織地進行。

　　1、工藝路線和單元反應操作方法的最終確定。在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應步驟和單元操作，均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)?？己诵≡囂峁┑暮铣晒に嚶肪€，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。特別當原來選定的路線和單元反應方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應重新選擇其他路線，再按新路線進行中試放大。

　　2、設備材質(zhì)和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設備材質(zhì)的選擇問題尤應注意。

　　3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應很多是非均相的，且反應熱效應較大。在小試時由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問題不明顯，但在中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應特點，注意攪拌形式和攪拌速度對反應的影響規(guī)律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。

　　4、反應條件的進一步研究。試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應條件。

　　5、工藝流程和操作方法的確定。提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。要考慮使反應和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序，簡化操作，提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。

　　6、進行物料衡算，對各步物料進行規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應進行物料衡算。反應產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。

　　7、原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題，必須測定某些物料的性質(zhì)和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。

　　8、原材料中間體質(zhì)量標準的制訂。根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準，以及分析鑒定方法。小試中質(zhì)量標準有欠完善的要根據(jù)中試實驗進行修訂和完善。

　　9、消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。根據(jù)原材料、動力消耗和工時等，初步進行經(jīng)濟技術(shù)指標的核算，提出生產(chǎn)成本。在中試研究總結(jié)報告的基礎上，可以進行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計制造，按照施工圖進行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設備安裝。在全部生產(chǎn)設備和輔助設備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產(chǎn)。

　　10、從實驗室研究至中試生產(chǎn)。

　　原料藥和中間體的中試放大要進行的工作步驟包括：

　　1，以據(jù)小試操作步驟進行物料衡算和中試工藝流程。

　　物料衡算包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。原料消耗表中應包括回收溶劑的回收估算。工藝流程應是操作步驟和設備結(jié)合的綜合體現(xiàn)。

　　2，依據(jù)流程圖和中試工藝進行中試工藝裝置的安裝。其中重要的方面包括：

　　在改裝車間是要從安全，通風，采暖，照明，配電等方面加以考慮。依據(jù)設備布置來布置操作平臺。設備安裝和調(diào)試。

　　3，在設備完備的情況下，依據(jù)小試操作步驟和流程來編制中試操作規(guī)程。

　　4，同時配合車間人員的操作培訓，進行試車。試車的一般原則是先分步進行，考察每步操作和試車情況，然后在同時進行。

　　5，開始正式實驗。正式實驗過程中要考察的項目主要有：

　　1），驗證工藝，穩(wěn)定収率。

　　2），驗證小試所用操作。

　　3），確定產(chǎn)品精制方法。

　　4），驗證溶劑回收套用等方案。

　　5），驗證工業(yè)化特殊操作過程。

　　6），詳細觀察各步反應熱效應。

　　7），確定安全性措施。

　　8），制備中間體及成品的批次一般不少于３~５批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。

　　6，提出工業(yè)化生產(chǎn)工藝方案，并確定大生產(chǎn)工藝流程。這是中試的最終目的。工業(yè)化生產(chǎn)依據(jù)中試提供的數(shù)據(jù)，可行工藝過程和設備選型，進行工業(yè)化設計，安裝，試車，正式投入生產(chǎn)。

　　中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗，屬于人用藥物。中試生產(chǎn)的一切活動要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ＧＭＰ），產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要達到藥用標準。美國ＦＤＡ規(guī)定，在新藥申請（ＮＤＡ）時要提供原料藥中試生產(chǎn)（或今后大規(guī)模生產(chǎn)）的資料。

　　七,試車產(chǎn)品的用途

　　1)，確認產(chǎn)品質(zhì)量（雜質(zhì)，溶劑殘留等）

　　2），工作標準品的裝備

　　3），進行必要的降解研究，穩(wěn)定性研究及方法開發(fā)。

　　4），提供給客戶進行初步劑型研究。