1.2主要差異對比分析

　　我國與歐美日等主流國家相比，主要在注冊文件格式、申報程序、注冊產(chǎn)品分類等方面有著不同。CTD（藥品注冊通用技術(shù)文件）作為美歐日三方人用藥注冊統(tǒng)一的文件格式，十分注重研究結(jié)果表述的具體化和規(guī)范化。

　　1.2.1注冊申報資料差異

　?。ㄒ唬W盟新藥注冊特點(diǎn)

　　歐盟新藥注冊申請是一次申請一次批準(zhǔn)形式，在新藥注冊申請的CTD申報資料中應(yīng)包括臨床研究在內(nèi)的所有申請文件和資料。歐盟進(jìn)行新藥臨床研究，雖然需要相關(guān)學(xué)術(shù)及倫理委員會的同意，但不需要主管藥品行政部門的批準(zhǔn)。

　?。ǘ┲袊滤幾蕴攸c(diǎn)

　　我國新藥的申請分為新藥臨床和新藥生產(chǎn)兩次申請和審批（兩報兩批），即要求申請人按照相關(guān)規(guī)定完成新藥臨床前研究。經(jīng)CFDA審批獲得新藥臨床研究批件，再完成新藥臨床研究，經(jīng)CFDA審批獲得藥品注冊批件，批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)和上市。

　　在我國，新藥研究需要一次性完成申報臨床研究的所有藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等資料，待CFDA批準(zhǔn)后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。美國FDA則要求提交臨床研究申請后，就可進(jìn)行初始的臨床試驗(yàn)，并根據(jù)臨床進(jìn)展情況和階段的不同來決定補(bǔ)充哪些試驗(yàn)研究資料和數(shù)據(jù)。

　　1.2.2產(chǎn)品申請注冊分類不同

　　美國、歐盟和日本對化學(xué)藥品的注冊分為新藥申請（NDA）、仿制藥申請（ANDA）。各國對生物制品的管理一般采取較為嚴(yán)格的上市許可制度。對于草藥產(chǎn)品，美國主要按照植物藥進(jìn)行注冊管理，一些使用年限較長、安全性較高的草藥產(chǎn)品按照OTC藥品采取減免注冊的管理模式；歐盟傳統(tǒng)草藥藥品可以采用簡化注冊申請，簡化申請資料項(xiàng)目，非傳統(tǒng)草藥藥品則需按CTD要求報送全部申請資料項(xiàng)目；日本對草藥產(chǎn)品分為漢方藥和生藥制劑，漢方藥的組方僅局限于《傷寒雜病論》210個經(jīng)典方，對于生藥制劑則參照新藥申請管理，極少有免做臨床試驗(yàn)的案例，申請費(fèi)用也比較高。

　　按照2007年10月1日起實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號），我國將藥品注冊分為中藥與天然藥物，化學(xué)藥品和生物制品三大類別，其中，中藥和天然藥物項(xiàng)下細(xì)分為9類產(chǎn)品，化學(xué)藥品項(xiàng)下分為6類產(chǎn)品（CFDA2016年4月最新藥品注冊分類，將化學(xué)藥分為5個類別），生物制品項(xiàng)下分為15類產(chǎn)品，不同的類別有不同注冊管理模式，對申報資料的要求也不盡相同。

　　1.2.3申報資料結(jié)構(gòu)和內(nèi)容

　　1.2.3.1ICH申報文件格式要求

　　按ICHCTD要求，美國、歐盟和日本的新藥申報資料須按模塊1-5的格式申報，對申請文件編寫規(guī)范的要求較為嚴(yán)格，對草藥藥品質(zhì)量研究的要求極為嚴(yán)格，幾乎完全等同于化學(xué)藥品。

　　模塊1-5分別為：地區(qū)性行政管理資料，研究內(nèi)容概要和綜述，質(zhì)量研究報告，非臨床研究報告，臨床研究報告。模塊1有地區(qū)特異性，模塊2-4則是在各地區(qū)相同、統(tǒng)一的。

　　其中，模塊1明確要求按相關(guān)格式要求提供內(nèi)容詳實(shí)的"產(chǎn)品特性概要（SPC）""專家資料""環(huán)境風(fēng)險評價""孤兒藥品市場獨(dú)占性的相關(guān)資料"四部分文件內(nèi)容，而國內(nèi)申請尚未要求提供此類相關(guān)內(nèi)容的文件或資料。

　　模塊1對于藥品標(biāo)簽和包裝說明書的格式和內(nèi)容均有嚴(yán)格要求，并要求提供平面設(shè)計樣稿、實(shí)際印刷樣品及其可讀性測試說明。

　　歐盟規(guī)定提取物可以實(shí)現(xiàn)專業(yè)化生產(chǎn)，通過控制提取物的質(zhì)量可以更加有效的控制藥品的質(zhì)量。這樣更適合于工業(yè)化生產(chǎn)和藥品質(zhì)量的控制，值得我國借鑒。

　　CTD非常重視輔料的兼容性和滅菌方式的研究，要求提供輔料的兼容性和滅菌方式的研究資料。對生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和中間體的控制也非常重視，要求提供控制方法、標(biāo)準(zhǔn)及其研究資料，并制定關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵點(diǎn)。同時，在生產(chǎn)工藝中要求提供設(shè)備名稱及其型號。

　　CTD的穩(wěn)定性試驗(yàn)與我國有較大的區(qū)別，除要求進(jìn)行常溫放置穩(wěn)定性試驗(yàn)外，還要求進(jìn)行強(qiáng)制降解、應(yīng)激狀態(tài)和光影響等試驗(yàn)，必要時還要求進(jìn)行半衰期討論；同時，要求產(chǎn)品批準(zhǔn)后進(jìn)行進(jìn)一步的穩(wěn)定性試驗(yàn)，并提出對穩(wěn)定性的承諾。

　　CTD對非臨床研究報告的內(nèi)容要求與我國天然藥物注冊中的相關(guān)內(nèi)容要求有一定的差異，CTD在藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)三方面對藥物的有效性和安全性做出一個更為全面、合理的評價。藥理學(xué)方面，CTD要求提供次要藥效學(xué)和藥物相互作用藥效學(xué)的研究內(nèi)容。

　　CTD對于臨床綜述、概要和研究報告的內(nèi)容和形式均做出了明確的規(guī)定，對所有相關(guān)藥品的生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和安全性以及臨床實(shí)踐中藥品使用的優(yōu)勢和風(fēng)險評價等方面都提出了詳盡的要求。

　　在生物藥劑學(xué)方面，CTD要求不僅要提供體內(nèi)外劑型性能、生物利用度（BA）、相對生物利用度、生物等效性（BE）研究報告，還要提供體外-體內(nèi)相關(guān)性研究報告；在臨床藥理學(xué)方面，CTD不僅要求提供藥動學(xué)、藥效學(xué)研究報告，還要求提供免疫原性研究、臨床微生物學(xué)研究或其他類藥品特殊PD研究的結(jié)果和含義；在評價利益和風(fēng)險方面，不僅要全面評價藥品針對某一臨床適應(yīng)癥的治療中所處的地位，還要討論該藥品對于其他未服藥個體存在的風(fēng)險。

　　1.2.3.2中國申報資料格式要求

　　1、中藥、天然藥物注冊申報資料要求

　　我國中藥、天然藥物注冊申報資料分四大部分：綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料和臨床實(shí)驗(yàn)資料；采用編號1-33的聯(lián)號方式。其中，綜述資料部分包括6個項(xiàng)目，編號為1-6；藥學(xué)研究資料包括12個項(xiàng)目，編號為7-18；藥理毒理研究資料包括10個項(xiàng)目，編號為19-28；臨床實(shí)驗(yàn)資料包括5個項(xiàng)目，編號為29-33。

　　2、化學(xué)藥品注冊申報資料要求

　　關(guān)于我國化學(xué)藥品注冊申報資料的要求，我們不再詳細(xì)贅述，請參考CFDA本月初發(fā)布的最新文件80號文。

　　3、生物制品注冊申報資料要求

　　生物制品的申報項(xiàng)目資料要求為：綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、臨床試驗(yàn)資料、其他五部分，同樣采用編號1-38項(xiàng)。其中，綜述資料部分包括6個項(xiàng)目，編號為1-6；藥學(xué)研究資料包括9個項(xiàng)目，編號為7-15；藥理毒理研究資料包括12個項(xiàng)目，編號為16-28；臨床實(shí)驗(yàn)資料包括5個項(xiàng)目，編號為29-33；其他包括5個項(xiàng)目，編號為34-38。

　　1.2.4申報程序差異

　　1.2.4.1美國的新藥申請

　　新藥臨床研究申請(IND)：一個新藥當(dāng)決定進(jìn)入臨床試驗(yàn)時,則要向FDA提交新藥研究的申請,同時報送所有研究資料。FDA在收到IND以后,在一個月內(nèi)必須給予答復(fù)。如果申請人在一個月內(nèi)得不到FDA的答復(fù)，即表示已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入人體試驗(yàn),可自動進(jìn)入臨床研究。新藥申請(NDA)：新藥在三期臨床試驗(yàn)結(jié)束后，申請人就可以向FDA進(jìn)行新藥申請。在申請人提交NDA之前，F(xiàn)DA新藥審評部門通常會和申請人舉行一次會議，在會議上申請人提交臨床試驗(yàn)的概述報告，讓FDA及評審人員了解所申請新藥的NDA格式和內(nèi)容。新藥申請的審評程序包括申請書的受理、新藥技術(shù)審評、現(xiàn)場考察、通知審評結(jié)果、雙方的交流（中期會議、審評終結(jié)會議和其他會議）等。

　　1.2.4.2歐盟的新藥申請

　　1、藥品審評程序

　　歐盟將藥品上市申請程序分成四種，即"集中申請程序（CP）""非集中申請程序（DCP）""互認(rèn)申請程序（MRP）"和"成員國申請程序（NP）"。前三種程序是基于歐盟統(tǒng)一法規(guī)要求或成員國之間的"互認(rèn)協(xié)議（MRA）"為減少申請人的重復(fù)申請負(fù)擔(dān)、消除成員國之間的上市核準(zhǔn)結(jié)果互不承認(rèn)和藥品貿(mào)易的障礙為目標(biāo)的，一個藥品無論哪一個申請程序獲得批準(zhǔn),根據(jù)法規(guī)要求或互認(rèn)協(xié)議規(guī)定，有關(guān)成員國必須承認(rèn)這種核準(zhǔn)結(jié)果,并允許該藥品在本國上市。

　　2、新藥上市申請

　　"新藥"申請多屬"集中審評程序（CP）"。申請遞交確認(rèn)后,即啟動集中審評程序。在審評中，人用藥品委員會（CHMP）不僅對集中審評的上市許可申請/變更出具意見,還對歐盟成員國間在發(fā)生以下問題時，進(jìn)行協(xié)調(diào)并提出意見：在"非集中程序（DCP）"和"互認(rèn)程序（MRP）"中，一個成員國出于公眾健康風(fēng)險的原因不認(rèn)可DCP程序中"主審成員國（RS）"或MRP程序中原審成員國的上市許可；對任一產(chǎn)品在成員國決定出現(xiàn)分歧；在涉及共同體利益的特殊情況下；在為保護(hù)公眾健康而考慮是否授予、暫時或撤消許可的情況下。

　　1.2.4.3日本的新藥申請

　　在日本，新藥申請報告報厚生勞動省，技術(shù)資料由"藥品和醫(yī)療器械局（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency,PMDA）"受理和審查。一般情況下先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)資料可信性審查及實(shí)驗(yàn)研究的規(guī)范性（GLP/GCP）檢查。當(dāng)實(shí)驗(yàn)資料數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)條件得到確認(rèn)后，PMDA方進(jìn)入實(shí)質(zhì)性技術(shù)審查。PMDA新藥審查程序包括以下幾個步驟：

　　在開始對申報資料技術(shù)審查前，先與申報者面談；然后進(jìn)行技術(shù)審評，形成審查報告；召開審查意見協(xié)調(diào)會，各專家對品種的主要問題進(jìn)行研究討論；由申請者、PMDA審查官及審查會相關(guān)專家三方人員舉行審查會，對申請者存在的主要問題進(jìn)行討論、研究，再次討論并協(xié)調(diào)PMDA審查意見，得出基本審查結(jié)論，形成綜合審查報告；將審查報告呈報厚生勞動省·醫(yī)藥食品局·審查管理課，并召開高層審查會專家會議，專家從社會學(xué)、倫理學(xué)、保險賠償及社會需求角度做出最終結(jié)論，厚生省勞動大臣以此為依據(jù)，批準(zhǔn)新藥上市。

　　1.2.4.4我國的新藥申報與審批

　　1、新藥臨床研究的審批

　　申請人完成臨床前研究后，向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局如實(shí)報送有關(guān)資料，經(jīng)省級藥品監(jiān)督管理部門初審后，報CFDA審評和審批，待CFDA批準(zhǔn)后即可進(jìn)行新藥臨床研究。

　　2、新藥生產(chǎn)的審批

　　申請人完成藥物臨床研究后，向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局報送臨床研究資料及其他變更和補(bǔ)充資料，同時向中國藥品生物制品檢定所報送制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料。經(jīng)CFDA審評審批符合規(guī)定的，發(fā)給"新藥證書"，具備藥品生產(chǎn)許可證和該藥品相應(yīng)生產(chǎn)條件的，同時發(fā)給"藥品批準(zhǔn)文號"。

　　1.2.4.5加拿大新藥申請

　　1、天然藥品（或傳統(tǒng)藥）的申請途經(jīng)

　　主要有專冊、傳統(tǒng)、非傳統(tǒng)申請等多種途徑。包括以下幾個方面：

　?。?）質(zhì)量審查要求

　　包括了對原材料（藥材）、中間產(chǎn)物和最終制劑的質(zhì)量控制三個方面，均需遵循或參照ICH和世界衛(wèi)生組織（WHO）等有關(guān)質(zhì)量技術(shù)指南要求和標(biāo)準(zhǔn)。

　?。?）安全性審查要求

　　包括產(chǎn)品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反應(yīng)或使用風(fēng)險信息、藥理和毒理試驗(yàn)研究（不具強(qiáng)制性）、與藥品/食品相互作用的研究（不具強(qiáng)制性）、藥效學(xué)/藥代動力學(xué)研究（不具強(qiáng)制性）、其他要求的安全性研究數(shù)據(jù)等。

　?。?）有效性審查要求

　　包括可提交五個證據(jù)級別的臨床有效性數(shù)據(jù)、是否需要開展臨床研究則取決于產(chǎn)品的申報途徑和遞交的證據(jù)級別（如非傳統(tǒng)申請）。

　?。?）GMP要求

　　對此類產(chǎn)品GMP的要求包括了產(chǎn)品、標(biāo)簽、包裝和進(jìn)口4個方面，涵蓋了GMP的各項(xiàng)技術(shù)要求。同時獲得場地許可（GMP）是產(chǎn)品能夠合法上市的前提。對于PIC/S成員國的GMP證書或經(jīng)審核許可的第三方GMP現(xiàn)場審查結(jié)果，可免去現(xiàn)場檢查環(huán)節(jié)。

　　加拿大

　　美國

　　歐盟

　　上市前審批

　　是否是申請上市途徑

　　傳統(tǒng)申請（50年）、非傳統(tǒng)申請、專論申請等

　　無需申請，備案制

　　傳統(tǒng)申請（30年、15年）、專論評估（不足30年）

　　GMP要求

　　天然健康產(chǎn)品GMP/認(rèn)可藥品GMP

　　膳食補(bǔ)充劑GMP

　　藥品GMP

　　專論要求

　　2、加拿大化學(xué)藥完整申請

　?。?）安全性審查要求

　　以下研究內(nèi)容皆具有強(qiáng)制性，包括產(chǎn)品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反應(yīng)、藥理和毒理試驗(yàn)報告、與藥品/食品的相互作用研究、藥效學(xué)/藥代動力學(xué)研究、其他要求的安全性研究數(shù)據(jù)等。

　　（2）有效性審查要求

　　至少兩項(xiàng)良好設(shè)計的隨機(jī)對照的臨床研究（必須是多中心研究）

　?。?）GMP要求

　　對藥品的GMP的要求包括廠房、設(shè)備、人員、衛(wèi)生、質(zhì)量保證、穩(wěn)定性、文件記錄和產(chǎn)品召回等多項(xiàng)內(nèi)容。產(chǎn)品上市前可參照考慮PIC/S成員國的GMP審核結(jié)果，但仍需對生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行強(qiáng)制性檢查，以審核GMP的符合性。