2017年5月13日，美國(guó)《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JClinOncol，JCO）在線(xiàn)發(fā)表了我國(guó)乳腺癌領(lǐng)域的一項(xiàng)臨床Ⅰ期研究。這項(xiàng)研究為曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者提供了一個(gè)可用的新藥選擇方向。本報(bào)記者采訪(fǎng)了這項(xiàng)研究的通訊作者——中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任徐兵河教授。徐教授為我們揭示了這項(xiàng)能以臨床Ⅰ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，便在JCO期刊與讀者見(jiàn)面的研究的背景及其重要意義。

　　研究介紹

　　該研究旨在評(píng)估吡咯替尼在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、抗腫瘤活性以及預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。給藥方式為連續(xù)口服，每日一次，按80mg、160mg、240mg、320mg、400mg、480mg劑量遞增。在第1天和第28天采血用于藥代動(dòng)力學(xué)分析；對(duì)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和腫瘤樣本的基因組DNA采用二代測(cè)序方法分析。

　　結(jié)果顯示，在入組的38例患者中，劑量限制性毒性為3級(jí)腹瀉，發(fā)生于接受480mg劑量的2例患者中，因此最大耐受劑量為400mg。最常見(jiàn)的吡咯替尼相關(guān)不良反應(yīng)包括腹瀉（44.7%）、惡心（13.2%）、口腔潰瘍（13.2%）、乏力（10.5%）和白細(xì)胞減少（10.5%）。唯一的3級(jí)不良反應(yīng)為腹瀉。藥代動(dòng)力學(xué)分析表明吡咯替尼存在劑量依賴(lài)性。總有效率為50%，臨床獲益率（CR＋PR＋SD≥24周）為61.1%。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為35.4周。總有效率在曲妥珠單抗未治和經(jīng)治的患者中分別為83.3%和33.3%。初步結(jié)果提示ctDNA中PIK3CA和TP53突變較腫瘤組織中的這些突變更能預(yù)示吡咯替尼的療效。

　　研究背景

　　徐教授介紹，這是一項(xiàng)有關(guān)靶向藥物治療的研究，藥物的名字是吡咯替尼。在HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是抗HER2治療，一線(xiàn)的治療藥物是曲妥珠單抗。曲妥珠單抗治療一旦失敗之后，會(huì)有其他藥物的選擇，例如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、帕妥珠單抗等。

　　TKI是最早開(kāi)發(fā)的可以用于曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者的藥物，第1個(gè)這類(lèi)藥物是拉帕替尼。拉帕替尼在與卡培他濱藥物聯(lián)合治療中，顯示出較單藥卡培他濱更好的療效。但是拉帕替尼也存在一定的劣勢(shì)，就是療效并非很好，且腹瀉的副作用明顯。

　　鑒于此，國(guó)內(nèi)外的制藥企業(yè)也致力于開(kāi)發(fā)新的TKI類(lèi)藥物。國(guó)外的藥物例如來(lái)那替尼，國(guó)內(nèi)例如本研究的藥物，吡咯替尼。徐教授介紹，吡咯替尼作為酪氨酸激酶的滅活劑，其體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示較拉帕替尼要好?；谶@些臨床前結(jié)果，國(guó)家批準(zhǔn)吡咯替尼由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭開(kāi)展臨床研究。對(duì)于臨床Ⅰ期研究，我們的主要目的是探索該藥的耐受性和安全性，同時(shí)初步觀(guān)察療效，并開(kāi)拓Ⅱ期試驗(yàn)的給藥劑量。

　　研究簡(jiǎn)介

　　徐教授對(duì)該研究的Ⅰ期結(jié)果進(jìn)行了解讀。首先藥物的耐受性較好，雖然存在腹瀉，但是都為3級(jí)腹瀉，總體可控、可處理。從療效來(lái)講，在可評(píng)價(jià)療效的36例患者中，單藥的有效率達(dá)到50%。徐教授介紹，該研究中的很多患者都接受過(guò)多線(xiàn)化療和其他靶向藥物治療，臨床獲益率（CR，PR和穩(wěn)定超過(guò)24周）達(dá)61.1%。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為35.4周。

　　該研究還進(jìn)行了很有趣的生物標(biāo)志物的探索，比較了ctDNA和腫瘤組織DNA之間，哪一種更能預(yù)測(cè)治療的敏感性和耐受性。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA能夠較組織標(biāo)本檢測(cè)更能預(yù)測(cè)治療的療效和預(yù)后。研究顯示，PI3K和TP53未有突變的患者，療效較發(fā)生基因突變的患者要好一些。兩組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為60個(gè)月和15個(gè)月。

　　投稿體會(huì)

　　徐教授在談到研究投稿過(guò)程時(shí)介紹，該研究應(yīng)該是中國(guó)范圍內(nèi)第一項(xiàng)被JCO發(fā)表的臨床Ⅰ期研究。究其原因，可能有以下幾點(diǎn)：

　　首先，試驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)范，符合國(guó)際Ⅰ期研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求。

　　其次，提供了一個(gè)新的TKI類(lèi)藥物治療選擇，其療效可能較其他TKI類(lèi)藥物更好，且有較好的藥物安全性。如果藥物在治療療效和作用機(jī)制都缺乏創(chuàng)新性，也不會(huì)被期刊選擇接收。

　　第三，轉(zhuǎn)化性研究結(jié)果顯著。研究提供了液體活檢ctDNA能夠更好地預(yù)測(cè)靶向藥物的療效，并能提示預(yù)后。

　　鑒于這些，同行評(píng)議的審稿專(zhuān)家一致通過(guò)本研究在JCO上發(fā)表。

　　研究感悟

　　徐教授在談到研究的體會(huì)時(shí)總結(jié)，首先，在進(jìn)行臨床研究時(shí)，起點(diǎn)要高，盡量避免重復(fù)性的研究，創(chuàng)新藥物的研究，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)要經(jīng)得起國(guó)際規(guī)范的推敲。藥物的前期基礎(chǔ)研究結(jié)果，包括藥物的作用機(jī)制，體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，都要嚴(yán)謹(jǐn)有效，經(jīng)得起質(zhì)疑。

　　第二，謹(jǐn)記研究一定要在臨床研究注冊(cè)網(wǎng)站進(jìn)行注冊(cè)，這樣才能夠被國(guó)際同行認(rèn)可為正規(guī)的研究，并且可以在會(huì)議上，將研究中的階段性成果進(jìn)行展示，以便更多人了解該研究。

　　第三，徐教授強(qiáng)調(diào)，如果是創(chuàng)新性研究且有新的發(fā)現(xiàn)，即便是一個(gè)臨床Ⅰ期的研究，也要有足夠的信心，大膽地投稿。即使最終不能獲得刊登，在同行評(píng)審的過(guò)程中，也能從中得到很多非常有意義的建議，會(huì)對(duì)以后的研究提供很多需要注意的細(xì)節(jié)問(wèn)題。

　　第四，要認(rèn)真回答審稿人的每一個(gè)問(wèn)題，就如我們的研究一樣，也是經(jīng)歷了幾輪的回答，才通過(guò)的，這期間，要重視評(píng)審意見(jiàn)，提供有根有據(jù)的回答，不能蒙混過(guò)關(guān)。

　　最后，只要有好的藥物、好的研究設(shè)計(jì)、好的臨床研究隊(duì)伍、好的臨床研究的執(zhí)行過(guò)程，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)者一定能夠發(fā)表高質(zhì)量的臨床研究文章。