自噬（autophagy）是由自噬相關(guān)基因調(diào)控，以自噬空泡形成為特征的細(xì)胞死亡過(guò)程。自噬除了受自噬相關(guān)基因調(diào)控，還與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路、Beclin－1和p53相關(guān)。

　　當(dāng)胰島素或生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合后，激活磷脂酰肌醇生成磷脂酰肌醇－1－磷酸（Ⅰ型PI3K），導(dǎo)致mTOR復(fù)合體1（mTORC1）激活，抑制自噬。Beclin－1與bcl－2家族解離后，結(jié)合Ⅲ型PI3K從而促進(jìn)自噬體形成。p53對(duì)自噬具有雙重調(diào)節(jié)作用，細(xì)胞質(zhì)中的p53通過(guò)促進(jìn)mTOR通路負(fù)調(diào)控自噬。而細(xì)胞核內(nèi)活化的p53一方面可通過(guò)轉(zhuǎn)錄非依賴或者依賴途徑抑制mTOR，另一方面可競(jìng)爭(zhēng)性破壞Beclin－1與bcl－2家族的結(jié)合狀態(tài)，從而促進(jìn)自噬。

　　腫瘤細(xì)胞在缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏的微環(huán)境中，可通過(guò)激活保護(hù)性自噬，分解細(xì)胞質(zhì)成分來(lái)提供細(xì)胞生存所需的能量，提高自身的生存能力。在放療或化療環(huán)境中，部分腫瘤細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)自噬使自己處于靜止?fàn)顟B(tài)來(lái)減少傷害，故自噬可能與淋巴瘤的耐藥有關(guān)，因而化療結(jié)合自噬抑制劑可能是一種能有效提高藥物療效的淋巴瘤治療新策略。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)自噬相關(guān)基因Beclin－1或Atg5會(huì)導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡。

　　自噬抑制與淋巴瘤治療

　　1．抑制自噬與淋巴瘤的聯(lián)合治療

　　淋巴瘤的耐藥是臨床治療的難題之一。研究發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑能提高化療藥物抗腫瘤的療效。在多發(fā)性骨髓瘤中，組蛋白去乙?；敢种苿┞?lián)合BH3（bcl－2的一種結(jié)構(gòu)域）類似物（ABT－737）通過(guò)靶向Bim（一種唯BH3域蛋白），使腫瘤細(xì)胞對(duì)硼替佐米的耐藥性降低，并且同時(shí)加入自噬抑制劑氯喹能增強(qiáng)化療藥物的殺傷作用。重組人精氨酸酶可能通過(guò)mTOR/S6K通路誘導(dǎo)非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，自噬抑制劑氯喹或敲低自噬相關(guān)基因能加強(qiáng)重組人精氨酸酶抗淋巴瘤活性。奈非那韋作為人類免疫缺陷病毒（HIV）的蛋白酶抑制劑具有抗腫瘤特性，同時(shí)作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)自噬。研究發(fā)現(xiàn)在慢性淋巴細(xì)胞白血病中奈非那韋聯(lián)合自噬抑制劑氯喹，可顯著增加奈非那韋的細(xì)胞毒性。Granato等發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性滲出性淋巴瘤中，熱休克蛋白70特異性的抑制劑可以阻斷自噬，并且聯(lián)合硼替佐米能增加對(duì)原發(fā)性滲出性淋巴瘤的細(xì)胞毒作用。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)硼替佐米是通過(guò)激活c－Jun氨基末端激酶，引起bcl－2磷酸化誘導(dǎo)自噬。因此硼替佐米和c－Jun氨基末端激酶或自噬抑制劑聯(lián)合治療可以改善原發(fā)性滲出性淋巴瘤的治療效果。

　　mTOR激酶抑制劑可以抑制細(xì)胞增殖從而達(dá)到抗腫瘤的作用，同時(shí)可通過(guò)PI3K－AKT－mTOR信號(hào)通路激活自噬。有研究發(fā)現(xiàn)在套細(xì)胞淋巴瘤中，mTOR激酶抑制劑依維莫司（RAD001）聯(lián)合蛋白激酶B抑制劑和自噬抑制劑巴弗洛霉素A1或羥氯喹，大大提高了依維莫司的活性。在B細(xì)胞淋巴瘤治療過(guò)程中，自噬抑制劑3－甲基腺嘌呤或氯喹與NF－κB抑制劑聯(lián)合使用可加強(qiáng)As2O3的藥物療效。但也有研究發(fā)現(xiàn)3－甲基腺嘌呤可抑制Burkitt淋巴瘤Raji細(xì)胞的自噬活性，降低細(xì)胞對(duì)As2O3的敏感性。說(shuō)明自噬抑制劑聯(lián)合化療藥物對(duì)淋巴瘤的作用效果可能不完全是協(xié)同作用，與搭配的化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的作用途徑和自噬的關(guān)系有關(guān)。另外，植物性化合物姜黃素在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中通過(guò)破壞HSP90擾亂Beclin－1的穩(wěn)定性，從而抑制自噬，表明抑制自噬可能是姜黃素發(fā)揮抗腫瘤作用的一種方式。由此可知，大多數(shù)能激活自噬的抗腫瘤藥物與自噬抑制劑聯(lián)合使用，可以降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性，加強(qiáng)藥物的抗腫瘤效果。

　　2．抑制自噬與淋巴瘤的靶向治療

　　在淋巴瘤的靶向治療中由于單克隆抗體不會(huì)集中分布在腫瘤細(xì)胞中，故患者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑可以促進(jìn)單克隆抗體靶向的特異抗原表達(dá)增加。表面涂有抗CD20抗體并且裝有高劑量的自噬抑制劑（羥氯喹和苯丁酸氮芥）的可生物降解納米粒子通過(guò)靶向殺死p53突變的淋巴瘤細(xì)胞系，而且該藥可以內(nèi)化在腫瘤細(xì)胞中。研究還發(fā)現(xiàn)在套細(xì)胞淋巴瘤中，F(xiàn)TY720（鞘氨醇類似物）可作為一種新型的自噬抑制劑，通過(guò)抑制自噬溶酶體降解馬妥珠單抗（milatuzumab）靶向抗原CD74，提高該單克隆抗體促凋亡活性。

　　3．抑制自噬可促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞凋亡

　　自噬和凋亡是細(xì)胞內(nèi)兩種獨(dú)立的死亡程序。常見的促凋亡因子有Caspase和p53。而抗凋亡因子bcl－2與自噬相關(guān)因子Beclin－1之間的相互作用影響自噬過(guò)程，兩者之間的聯(lián)系一直是關(guān)注的焦點(diǎn)。新近通過(guò)抑制自噬來(lái)增加腫瘤細(xì)胞凋亡從而治療淋巴瘤的研究取得了一定的成果。對(duì)于Caspase非依賴性凋亡途徑，自噬抑制劑BafilomycinA1在低濃度（1nmol/L）時(shí)通過(guò)抑制自噬和誘導(dǎo)Caspase非依賴性細(xì)胞凋亡，有效地抑制和殺死兒童急性B淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞。p53凋亡途徑在淋巴瘤治療中研究較多，在淋巴瘤小鼠模型中，通過(guò)氯喹或敲低Atg5抑制自噬能加強(qiáng)p53誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。也有研究發(fā)現(xiàn)在Burkitt淋巴瘤小鼠模型中，氯喹能引起p53依賴的細(xì)胞凋亡而不是依賴Caspase的細(xì)胞凋亡，這些研究結(jié)果都支持p53是自噬和凋亡途徑之間的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

　　對(duì)于Caspase依賴的凋亡途徑，Pan等的研究結(jié)果顯示多柔比星作為治療惡性淋巴瘤的藥物之一，在骨髓瘤細(xì)胞中能誘導(dǎo)Caspase依賴的細(xì)胞凋亡，和氯喹或3－甲基腺嘌呤聯(lián)用加強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。同時(shí)在Raji細(xì)胞中多柔比星也能誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡，并且聯(lián)合3－甲基腺嘌呤和NH4Cl加強(qiáng)了其促凋亡效率。其他不常見的自噬抑制劑，也有類似效果，如磷脂爬行酶1具有負(fù)調(diào)控自噬的功能，在套細(xì)胞淋巴瘤中9－cis－retinoicacid（RA）/干擾素β聯(lián)合阿霉素或硼替佐米可上調(diào)磷脂爬行酶1和增強(qiáng)細(xì)胞凋亡。葫蘆素D是一種具有類固醇結(jié)構(gòu)的分子，作為蛋白酶體抑制劑在白血病細(xì)胞系中可誘導(dǎo)凋亡。自噬負(fù)調(diào)控藥物3－甲基腺嘌呤增強(qiáng)了葫蘆素D誘導(dǎo)成人T細(xì)胞白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。綜上所述，抑制自噬可能通過(guò)促進(jìn)凋亡來(lái)增加殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

　　自噬激活與淋巴瘤治療

　　1．誘導(dǎo)自噬與淋巴瘤的聯(lián)合治療

　　在急性B淋巴母細(xì)胞白血病中，mTOR激酶抑制劑雷帕霉素激活自噬，下調(diào)融合癌蛋白E2A/PBX1。替西羅莫司（一種mTOR抑制劑）和組蛋白去乙?；敢种苿┍焖崧?lián)合治療可誘導(dǎo)Burkitt淋巴瘤細(xì)胞自噬性死亡，伴隨mTOR信號(hào)通路和Myc癌基因蛋白受到顯著抑制。新型的mTOR抑制劑Torin－2抑制負(fù)調(diào)控的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，從而激活自噬。對(duì)于前驅(qū)B急性淋巴細(xì)胞白血病，Torin－2可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。一些天然化合物在淋巴瘤中也能誘導(dǎo)自噬發(fā)生。葫蘆巴是一種藥用植物，其提取物在T細(xì)胞淋巴瘤中通過(guò)促進(jìn)自噬空泡的形成和LC3表達(dá)誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。

　　白藜蘆醇是來(lái)自多種葡萄屬植物的提取物，通過(guò)Caspase非依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞自噬死亡，抑制Raji細(xì)胞增殖。其他誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡的藥物，例如抗抑郁藥馬普替林、氟西汀在Burkitt淋巴瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡，主要與促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中自噬空泡的形成有關(guān)。Nicotinamideadeninedinucleotide（NAD）生物合成抑制劑在多種惡性腫瘤具有強(qiáng)大的抗腫瘤特性。近期研究表明apo866（一種NAD生物合成抑制劑）在治療白血病和淋巴瘤細(xì)胞時(shí)，通過(guò)促進(jìn)自噬體的形成和泛素化結(jié)合蛋白p62（sequestosome1，SQSTM1/p62）的降解誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡。鞘氨醇激酶在許多癌癥相關(guān)信號(hào)通路中發(fā)揮作用，表明這一類蛋白可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。ROMe作為鞘氨醇激酶2的抑制劑，能啟動(dòng)急性T淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。在免疫治療方面，誘導(dǎo)自噬也能起到協(xié)同作用。chlym－1作為一種抗人白細(xì)胞共同抗原（HLA）－DR單克隆抗體，在非霍奇金淋巴瘤中通過(guò)激活A(yù)kt/mTOR和MEK/Erk通路誘導(dǎo)自噬，表明單克隆抗體chlym－1結(jié)合自噬誘導(dǎo)劑可能是治療非霍奇金淋巴瘤的新策略。

　　2．誘導(dǎo)自噬與耐藥淋巴瘤的治療

　　小劑量的obatoclax（bcl－2家族的拮抗劑）可以使對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者對(duì)地塞米松復(fù)敏，再聯(lián)合雷帕霉素能觸發(fā)自噬依賴性細(xì)胞死亡。另一方面，bcl－2抑制劑ABT－737對(duì)于血液系統(tǒng)腫瘤也有顯著療效。水皰性口炎病毒與ABT－737或obatoclax聯(lián)合治療可激活自噬，并且增加水皰性口炎病毒對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞溶瘤治療的敏感性。另外，雷帕霉素和地塞米松聯(lián)用可通過(guò)mTOR/P70S6K信號(hào)通路協(xié)同抑制Burkitt淋巴瘤細(xì)胞Raji的活性。由此可見自噬在克服淋巴瘤耐藥過(guò)程中存在雙重作用，這可能與藥物的作用機(jī)制相關(guān)。自噬干預(yù)相關(guān)藥物與淋巴瘤治療見表1。

　　自噬在EBV陽(yáng)性淋巴瘤治療中的作用

　　自噬給宿主細(xì)胞提供了一種抵御細(xì)胞內(nèi)病原體的防御機(jī)制，但不少病毒反而利用這種機(jī)制促進(jìn)自身的復(fù)制。在多數(shù)EBV陽(yáng)性的淋巴瘤中，如Burkitt淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、鼻咽NK/T細(xì)胞淋巴瘤等，EBV處于潛伏期。那么誘導(dǎo)病毒進(jìn)入裂解期加上溶瘤治療來(lái)殺死潛伏期感染的腫瘤細(xì)胞是否可作為一種淋巴瘤治療策略呢？Granato等發(fā)現(xiàn)在EBV陽(yáng)性的淋巴瘤細(xì)胞中抑制自噬在早期階段減少了EBV裂解基因的表達(dá)和病毒的產(chǎn)量。但Hung等發(fā)現(xiàn)在EBV陽(yáng)性的Burkitt淋巴瘤細(xì)胞Raji和Akata細(xì)胞中，加入自噬抑制劑3－甲基腺嘌呤或敲低Atg5卻會(huì)降低病毒顆粒的產(chǎn)生。也有研究表明促進(jìn)自噬體膜的形成可增加病毒感染顆粒的產(chǎn)生，并且利用雷帕霉素促進(jìn)自噬發(fā)生可以增加EBV的復(fù)制。也有研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)自噬可以使EBV陽(yáng)性的鼻咽NK/T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。目前自噬在溶瘤治療中的作用尚無(wú)定論。干預(yù)自噬途徑是否有利于EBV陽(yáng)性淋巴瘤的治療，還需更多研究結(jié)果的支持。

　　綜上所述，自噬在淋巴瘤治療過(guò)程中存在雙重作用。一方面，自噬抑制劑聯(lián)合激活保護(hù)性自噬的抗腫瘤藥物能加強(qiáng)藥物的毒性作用或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；另一方面，一些藥物又可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療的目的。故淋巴瘤治療中干預(yù)自噬的方式還需結(jié)合具體的藥物作用機(jī)制而定。如何利用自噬來(lái)提高抗淋巴瘤藥物的治療效果，減少對(duì)人體的副作用是值得我們深入研究的一個(gè)方向。