5月8日，發(fā)表在NatureMedicine上的一篇癌癥里程碑臨床研究，給腫瘤靶向治療帶來(lái)好消息。紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心的研究人員對(duì)上萬(wàn)名晚期癌癥患者進(jìn)行了基因測(cè)序，匯編了腫瘤的體細(xì)胞突變目錄。該目錄包含了300多個(gè)詳細(xì)的腫瘤類型，也是迄今為止轉(zhuǎn)移性癌癥患者中最大規(guī)模的腫瘤測(cè)序成果！

　　腫瘤分子分析是精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)學(xué)的基本組成部分，它能夠識(shí)別基因以及通路中所發(fā)生的變化，這是個(gè)性化醫(yī)療的關(guān)鍵。不同組織復(fù)發(fā)性突變的存在，加上分子靶向治療組合的擴(kuò)大，這就需要靈活且綜合性的方法來(lái)分析全癌譜中與臨床相關(guān)的基因。

　　5月8日，NatureMedicine雜志在線發(fā)表了一篇“大作”，科學(xué)家們采用綜合法——MSK-IMPACT開展了一個(gè)大規(guī)模的、前瞻性的臨床測(cè)序項(xiàng)目，收集了10000多名晚期癌癥患者的腫瘤及正常組織DNA序列、病理以及臨床注釋等各方面的數(shù)據(jù)。使用這些數(shù)據(jù)，他們確定了臨床相關(guān)的體細(xì)胞突變、新的非編碼區(qū)突變以及常見腫瘤與罕見腫瘤共享的突變標(biāo)簽。

　　MSK-IMPACT的工作流程

　　首先來(lái)看看什么是MSK-IMPACT。這項(xiàng)技術(shù)是科學(xué)家們?cè)诩o(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心開發(fā)，是一種基于NGSpanel的雜交捕獲技術(shù)，可檢測(cè)與癌癥相關(guān)的341個(gè)基因中的所有蛋白質(zhì)編碼突變、拷貝數(shù)變異、啟動(dòng)子突變以及結(jié)構(gòu)重排。不過(guò)根據(jù)最新的發(fā)現(xiàn)，目前這種方法已經(jīng)能夠檢測(cè)與癌癥相關(guān)的410個(gè)基因。

　　從MSK-IMPACT的工作流程圖我們可以看到，患者首先要簽訂腫瘤與正常序列配對(duì)分析的知情同意書，然后研究人員收集患者的血液樣本作為正常DNA的來(lái)源，利用自動(dòng)化的方法來(lái)提取腫瘤和血液樣本的DNA，并使用靶向410個(gè)基因的所有編碼外顯子的雜交探針來(lái)制備文庫(kù)，隨后是測(cè)序、數(shù)據(jù)分析。所生成的數(shù)據(jù)結(jié)果加載到自家開發(fā)的基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)中，并手動(dòng)檢測(cè)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和精度?；蚪M變化會(huì)在電子病歷報(bào)告中顯示，并被發(fā)送到機(jī)構(gòu)開發(fā)的數(shù)據(jù)庫(kù)中，這有利于自動(dòng)化臨床試驗(yàn)匹配，變異數(shù)據(jù)還會(huì)自動(dòng)上傳到cBioPortal中進(jìn)行挖掘以及解讀。

　　自從該方法在CLIA實(shí)驗(yàn)室中開發(fā)以來(lái)，研究人員們已經(jīng)使用它對(duì)上萬(wàn)名各類實(shí)體腫瘤患者進(jìn)行測(cè)序。他們最關(guān)鍵的研究思路就是：利用正常組織與腫瘤組織相匹配，以匯編各個(gè)腫瘤的體細(xì)胞突變目錄。從這個(gè)方向努力，研究人員終于生成了一個(gè)無(wú)與倫比的數(shù)據(jù)集。這個(gè)數(shù)據(jù)集包含了晚期癌癥患者的癌變組織和正常組織的DNA序列、相關(guān)病理與臨床注釋數(shù)據(jù)。成熟的臨床治療反應(yīng)和疾病相關(guān)的注釋結(jié)果，使得這個(gè)數(shù)據(jù)集對(duì)確定新的生物標(biāo)志物以及預(yù)測(cè)后續(xù)治療反應(yīng)有重要的意義。

　　與以往的大規(guī)?；蚪M鑒定研究不同，這項(xiàng)研究所涉及的數(shù)據(jù)全部來(lái)自晚期患者，他們最有可能是分子靶向治療的代表人群。另外，這項(xiàng)研究包含了300多個(gè)詳細(xì)的腫瘤類型，這有助于人們理解驅(qū)動(dòng)突變?cè)谒邪┌Y中的發(fā)生率，還有助于檢測(cè)罕見以及不曾預(yù)料到的臨床可行性突變。

　　常見腫瘤的復(fù)發(fā)性體細(xì)胞突變

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，在MSK-IMPACT研究隊(duì)列中，突變頻率最高的基因是TP53。TP53基因突變最常發(fā)生在高級(jí)別漿液性卵巢癌患者中（98%），其次是發(fā)生在食管腺癌（89%）和小細(xì)胞肺癌（85%）中?？傊?2種主要的腫瘤中，有43種發(fā)生TP53突變的概率大于10%。

　　KPAS基因突變是第二個(gè)最常見的突變（15%）。KPAS基因突變?cè)谝认侔┲凶顬槌Ｒ姡?0%），其次是在結(jié)直腸癌中（44%。）。KPAS基因在所有腫瘤測(cè)序中密碼子突變最為頻繁，其次到PIK3CAH1047、PIK3CAE545和BRAFV600，它們至少在20個(gè)主要腫瘤類型中發(fā)生突變。

　　此外，研究人員們還分析了TERT突變、激酶的融合與重排、突變標(biāo)簽和體細(xì)胞超變以及臨床可行性和效用性。

　　他們表明，企業(yè)規(guī)模的腫瘤測(cè)序是可行的，以及利用綜合的癌癥panel來(lái)匹配血液樣本也是可行的。通過(guò)這種方式，他們生成了一個(gè)廣闊的數(shù)據(jù)集，包含了10945個(gè)腫瘤的突變、拷貝數(shù)變異以及基因組重排。

　　研究人員表示，雖然這項(xiàng)研究邁出了評(píng)估大規(guī)模前瞻性腫瘤測(cè)序的臨床影響的第一步，但仍需要更多的研究來(lái)評(píng)估癌癥基因組學(xué)對(duì)患者預(yù)后的長(zhǎng)期影響。這些研究需要詳細(xì)的縱向隨訪。此外，腫瘤測(cè)序的數(shù)據(jù)共享十分重要，只有共享才能發(fā)揮數(shù)據(jù)集的巨大潛力。