化療藥物對卵巢功能有損害，對于年輕的接受化療的患者，臨床常用GnRHa保護(hù)卵巢。GnRHa可抑制卵泡發(fā)育，避免化療藥物毒害卵泡，進(jìn)而保護(hù)卵巢。想起來很美好，但事實(shí)是這樣嗎？

　　化療藥物在消滅腫瘤細(xì)胞的同時，對正常的機(jī)體器官也有損害，卵巢便是受害者之一。臨床可表現(xiàn)為閉經(jīng)、卵巢早衰、不育等。卵巢內(nèi)較成熟的卵泡較原始卵泡分裂活躍，受化療藥物的傷害更大。研究表明，接受化療的女性卵巢中原始卵泡數(shù)量正常到輕度減少，而有較成熟的卵泡數(shù)量明顯減少。停止化療數(shù)月后，新的原始卵泡發(fā)育成有功能的卵泡，患者的月經(jīng)和生育力得以恢復(fù)。

　　卵巢受損害的程度與藥物種類、劑量、患者年齡及個體差異有關(guān)。

　　不同的藥物對卵巢功能的影響差異很大。下表列出一些常用的化療藥物對卵巢的毒害情況。其中烷化劑對卵巢的影響最強(qiáng)，比如環(huán)磷酰胺。

　　卵巢毒害效應(yīng)

　　藥物

　　明確有毒

　　氮芥，環(huán)磷酰胺，美法侖，白消安，達(dá)卡巴嗪

　　極可能有毒

　　順鉑，VP-16，長春堿，阿糖胞苷，伊馬替尼

　　可能有毒

　　MTX，5-FU，長春新堿，絲裂霉素

　　未知毒性

　　鬼臼毒素，柔紅霉素，博來霉素，阿霉素

　　在化療藥物引起卵巢功能損害的影響因素中，年齡是另一個重要因素。有一種誤解認(rèn)為年輕女性卵巢損害更明顯，其實(shí)不然。相比于年齡較大的女性，年輕女性的卵巢受化療藥物影響更小，其原因在于年輕女性卵巢原始卵泡更多，在化療過程中，這部分細(xì)胞受傷害的程度低。研究顯示，在接受大于5.2g的環(huán)磷酰胺后，所有40歲以上的女性都發(fā)生了閉經(jīng)，而引起較年輕女性閉經(jīng)所需的該藥物劑量為9.5g[1]。年齡越大的化療患者，發(fā)生卵巢早衰的幾率更高。因此，年齡大的患者似乎更需要卵巢保護(hù)。

　　此外，不同患者對化療藥物的易感性存在著差異。使用同樣的藥物之后，有的女性卵巢功能不受影響，而其他一些同齡女性則發(fā)生閉經(jīng)或卵巢早衰。

　　化療藥物對卵巢有損害，在不得不進(jìn)行化療時，保護(hù)卵巢功能就被提上日程。

　　卵巢的主要功能是產(chǎn)生卵子和分泌激素。對于未生育的患者，保護(hù)卵巢的主要目的是保留生育力；對于無生育要求的患者，保護(hù)卵巢的目的在于恢復(fù)月經(jīng)，保留卵巢的內(nèi)分泌功能。

　　藥物保護(hù)卵巢方面，人們首先想到的是使用GnRHa抑制卵泡發(fā)育和分裂，減少卵泡的損害。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GnRHa可降低了化療誘導(dǎo)卵巢損傷的風(fēng)險。但在人體試驗(yàn)中，GnRHa對于預(yù)防卵巢毒性的效力和安全性方面均存在爭議。

　　2011年的一項(xiàng)系統(tǒng)評價[2]，綜合了28項(xiàng)臨床試驗(yàn)，評估化療同時使用GnRHa對患者卵巢功能的保護(hù)情況，主要評價以下三個指標(biāo)：卵巢早衰的發(fā)生率，月經(jīng)恢復(fù)和化療后的妊娠率。發(fā)現(xiàn)使用GnRHa在恢復(fù)排卵和月經(jīng)方面有幫助，但對于化療后妊娠率沒有影響。

　　2013年針對淋巴瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)[3]，使用GnRHa的患者抗苗勒管激素（AMH，評估卵巢儲備功能）更高，但是否使用GnRHa并不會改變卵巢早衰的發(fā)生率。

　　此外，GnRHa在癌癥患者中使用的安全性尚未確定。針對乳腺癌的研究提示，乳腺癌組織可表達(dá)GnRH受體，且這種受體可介導(dǎo)多種效應(yīng)，比如抑制細(xì)胞增殖。

　　GnRHa可能會降低GnRH受體陽性患者化療的效果。對于激素受體陰性的女性，GnRHa抑制治療可能更安全[4]。

　　簡單總結(jié)一下?；谀壳暗难芯繑?shù)據(jù)，在保護(hù)化療病人的卵巢功能方面，GnRHa有助于保護(hù)卵巢的儲備功能，恢復(fù)排卵和重建月經(jīng)周期，但對于保護(hù)卵巢的遠(yuǎn)期目的——提高生育力和妊娠率沒有幫助。因此，目前不推薦常規(guī)使用GnRHa保護(hù)化療患者的卵巢功能[5]。

　　這些研究結(jié)果似乎前后矛盾，GnRHa保護(hù)了卵巢的儲備功能，那生育力應(yīng)該相應(yīng)提高才對！其原因在于：其一，卵巢儲備功能轉(zhuǎn)化為妊娠還有一段漫長的過程，卵巢只是妊娠過程的一環(huán)，能否妊娠還取決其他諸多因素；其二，缺乏相關(guān)的臨床研究樣本。得了惡性腫瘤需要化療，同時用了GnRHa，還要有生育要求，能滿足這些條件的研究對象少之又少。此外，此類研究隨訪的時間只能以年計(jì)算，更增加了數(shù)據(jù)采集的難度，所以得不出確切的結(jié)論也在情理之中。

　　這就是臨床研究的特點(diǎn)，用數(shù)據(jù)說話，在沒有確切數(shù)據(jù)之前，不能“想當(dāng)然”或者按邏輯推理建立臨床操作規(guī)范。

　　既然GnRHa效果不確切，那有其他更好的保護(hù)卵巢的方法嗎？

　　有，冷凍保存技術(shù)！這不是本文所討論的重點(diǎn)，感興趣的朋友可以閱讀《世界首例：9歲冷凍卵巢，15年后解凍產(chǎn)子》。（點(diǎn)擊藍(lán)字可查看）

　　如果缺乏有效的冷凍技術(shù)，而患者有強(qiáng)烈意愿保護(hù)卵巢功能，那我們就沒有可以選擇的辦法了嗎？筆者認(rèn)為，在充分醫(yī)患溝通的前提下，可使用GnRHa。對于絕經(jīng)前女性，使用卵巢毒性較大的化療藥物時，可以在化療開始前1周至2個月開始使用GnRHa，并一直持續(xù)至化療結(jié)束。