同許多其他類型的腫瘤一樣，乳腺癌腫瘤同樣具有高度異質(zhì)性。不過，所有的乳腺癌腫瘤都有一個(gè)共同的來源，那就是乳腺癌干細(xì)胞。同其他腫瘤干細(xì)胞一樣，乳腺癌干細(xì)胞不僅會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞，還與癌細(xì)胞對(duì)化療和放療發(fā)展出抗性的過程有關(guān)。因此，如果能找到一種阻止乳腺癌干細(xì)胞產(chǎn)生癌細(xì)胞的方法，那么就有望用于所有乳腺癌患者的治療。

　　來自美國(guó)奧古斯塔大學(xué)（AugustaUniversity）的科學(xué)家最近就找到了這樣的一種方法，它利用了兩種已被投入使用的化療藥物——五氮雜胞苷(5-azacytidine)和丁酸鹽（butyrate）。研究表明，兩者共同使用時(shí)可顯著減少乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量，并提高乳腺癌模型小鼠的存活率，而其中任一種在單獨(dú)使用時(shí)均起不到上述明顯的效果。同時(shí)，在人類乳腺癌細(xì)胞系的試驗(yàn)中，這一抑癌效果也得到了驗(yàn)證。難能可貴的是，目前大多數(shù)的化療手段均不能作用于產(chǎn)生腫瘤的源頭——腫瘤干細(xì)胞。

　　事實(shí)上，這兩種藥物現(xiàn)有的用途在于通過聯(lián)合作用以提高另一種抗癌藥他莫昔芬（tamoxifen）的效果，用于治療雌激素受體陽性(estrogen-receptor-positive)乳腺癌。這種亞型約占所有乳腺癌病例總數(shù)的70%。他莫昔芬作為雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，能與乳腺細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，從而抑制依賴雌激素生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞。這時(shí)，如果能同時(shí)加入使用五氮雜胞苷和丁酸鹽這兩種藥物，患者的腫瘤復(fù)發(fā)率就會(huì)顯著降低。

　　而這一最近發(fā)表在《CancerResearch》期刊上的研究則揭示了其背后的根本原因——這兩種化療藥物通過改變部分與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因的表達(dá)，作用于至少兩種乳腺癌干細(xì)胞產(chǎn)生癌細(xì)胞的關(guān)鍵過程。這兩種過程均涉及到了表觀遺傳調(diào)控機(jī)制中的重要酶，包括DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)和去乙酰化酶（HDAC）。

　　其中，五氮雜胞苷是DNMT1的抑制劑，而DNMT1對(duì)于維持健康乳腺細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的功能都至關(guān)重要。不過，DNMT1在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量要比健康組織高得多，而過高水平的DNMT1將會(huì)抑制ISL1基因的表達(dá)。ISL1基因能夠起到抑制腫瘤的作用，并可控制腫瘤干細(xì)胞的行為。因此，使用五氮雜胞苷將可在某種程度上恢復(fù)ISL1基因的表達(dá)，以起到其抑癌效果。

　　另一方面，丁酸鹽是HDAC的抑制劑，能夠有效抑制RAD51AP1和SPC25兩種信號(hào)分子的表達(dá)。這兩種蛋白本是用來修復(fù)可引起致癌突變的DNA損傷的。然而，一旦癌變已經(jīng)發(fā)生，這兩者便會(huì)加速癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而丁酸鹽在這里便可有效抑制這一過程。

　　此外，這項(xiàng)研究還進(jìn)一步支持了腫瘤干細(xì)胞作為癌癥治療靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。這些干細(xì)胞原本可以產(chǎn)生乳腺中的健康組織。然而，在衰老和致癌物等內(nèi)外因素的影響下，這些干細(xì)胞經(jīng)歷了表觀遺傳修飾，使得基因表達(dá)譜發(fā)生改變，便開始產(chǎn)生癌細(xì)胞以及肌上皮細(xì)胞等異常細(xì)胞類型。值得注意的是，在已經(jīng)癌變的狀態(tài)下，這樣的肌上皮細(xì)胞可導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞在全身擴(kuò)散。

　　有趣的事，既然腫瘤干細(xì)胞可以由于表觀遺傳修飾而產(chǎn)生，我們也就可能類似地通過表觀遺傳學(xué)的手段將其“調(diào)回去”，而這就是五氮雜胞苷和丁酸兩種表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的價(jià)值所在。